Дифтерия — острое инфекционное заболевание, вызываемое токсигенными коринобактериями дифтерии, передающееся преимущественно воздушно-капельным путем, характеризующееся местным фибринозным воспалением, чаще всего слизистых оболочек рото- и носоглотки, а также явлениями общей интоксикации, поражением сердечно-сосудистой, нервной и выделительной систем

Источником инфекции является человек: больной дифтерией, реконвалесцент и бактерионоситель. Передача возбудителя осуществляется преимущественно воздушно-капельным путем, но заражение возможно и контактно-бытовым путем (через инфицированные предметы). Для дифтерии характерна осенне-зимняя сезонность. В современных условиях, когда болеют в основном взрослые люди, дифтерия встречается в течение всего года.

• Этиология

Возбудитель — грамположительная палочка (Corynebacterium diphtheriae), относящаяся к роду Corinebacteriae. Различают три биотипа: gravis, intermedius, mitis. Дифтерийные бактерии обладают значительной устойчивостью во внешней среде. В дифтерийной пленке, слюне, на инфицированных предметах домашнего обихода они могут сохраняться в течение двух недель, в воде и молоке — 6—20 дней. При воздействии солнечных лучей, высокой температуры и дезинфицирующих растворов быстро погибают.

Основным признаком патогенности дифтерийных бактерий является способность вырабатывать экзотоксин. Дифтерийный токсин относится к сильнодействующим ядам, уступая лишь ботулитическому и столбнячному. Вирулентность коринобактерий определяется адгезией, т. е. способностью проникать через слизистые оболочки, кожу и размножаться.

• Патогенез

В связи с воздушно-капельным путем передачи, тропностью возбудителя к слизистым оболочкам, а также с учетом защитной функции лимфаидного кольца ротоглотки фибринозное воспаление чаще развивается на небных миндалинах. Кроме того, местное фибринозное воспаление может локализоваться на слизистой оболочке гортани (распространяясь на трахею и бронхи), носа, глаз, половых органов, а также на коже. Зоны внедрения коринобактерии не покидают и в кровеносную систему не проникают.

В основе клинических проявлений дифтерии, как местных, так и общих, лежит воздействие дифтерийного токсина. Экзотоксин повышает проницаемость гистогематических барьеров, что способствует образованию фибринозных пленок и развитию местного отека ткани. Параллельно происходит распространение токсина по лимфатическим и кровеносным путям по всему организму, что проявляется воспалением регионарных лимфатических узлов и общей интоксикацией с преимущественным поражением нервной системы, особенно периферической. Патологические изменения наблюдаются в сердце, почках, надпочечниках. Часто вовлекаются корешки спинного мозга. Следует отметить, что нервные клетки сохраняются, поэтому возможна регенерация нервных волокон. Распространением токсина в крови обусловлены все характерные для дифтерии проявления болезни.

Процесс связывания токсина с рецепторами клеток имеет две стадии. Первая, обратимая, продолжается около 30 мин. В результате создается непрочная связь яда с рецепторами клетки, которая при этом сохраняет жизнеспособность, а токсин может быть нейтрализован антитоксической сывороткой. Вторая, необратимая стадия завершается в течение 30 — 60 мин. В этой стадии структура и функция клеток еще не нарушены, но антитоксическая сыворотка уже не может нейтрализовать токсин сама по себе. Следует отметить, что коринобактерии продуцируют не только экзотоксин, но и ферменты, в частности нейраминидазу, которые вызывают сенсибилизацию клеток и снижают их резистентность к цитопатогенному действию дифтерийного токсина.

• Клиника

Инкубационный период при дифтерии колеблется от 3 до 7 дней. Клинические проявления дифтерии разнообразны и зависят от локализации процесса и его тяжести. В зависимости от локализации процесса различают дифтерию ротоглотки, носа, гортани, глаза, половых органов, кожи. Дифтерия ротоглотки встречается наиболее часто (до 99%).

Приведенная ниже классификация дифтерии ротоглотки, принятая в нашей стране, учитывает степень интоксикации и обширность местного процесса.

1. Локализованная:
а) катаральная;
б) островчатая;
в) пленчатая.

2. Распространенная.

3. Токсическая:
а) субтоксическая;
б) токсическая I степени;
в) токсическая II степени;
г) токсическая Ш степени;
д) гипертоксическая.

Клинические проявления локализованной формы дифтерии характеризуются в большинстве случаев острым началом болезни, повышением температуры тела до 38 — 39°С в течение 2 — 3 дней, симптомами общей интоксикации (недомогание, головная боль, слабость), болью в горле при глотании, причем ее интенсивность зависит от распространенности процесса на небных миндалинах. Миндалины отекают, увеличиваются, на их выпуклой поверхности появляются островчатые или сплошные бело-серого цвета с перламутровым блеском фибринозные пленки, слизистая оболочка неярко гиперемирована. После снятия пленки на поверхности миндалин остаются кровоточащие эрозии. Пленки плотные, не растираются между шпателями, при погружении в воду не растворяются и не меняют своей формы, тонут. На месте удаленной пленки на следующий день появляется новая в прежнем виде. При катаральном варианте дифтерии налетов не бывает. Процесс характеризуется отечностью миндалин, слабой их гиперемией, отсутствием интоксикации.

Следует особо подчеркнуть, что отек слизистой оболочки преобладает над инфильтрацией, приводя к равномерному шарообразному увеличению миндалин. Степень отека миндалин обязательно соответствует размерам налета.

Для распространенной формы дифтерии характерно распространение фибринозной пленки за пределы миндалин: на небные дужки, маленький язычок. Реакция регионарных лимфатических узлов слабая, они мало увеличены и слабо болезненны.

К тяжелым формам дифтерии ротоглотки относятся все ее токсические формы. Токсическая дифтерия от локализованной и распространенной отличается значительно большим образованием токсина в очаге воспаления, массивным поступлением его в кровь. Вот почему при токсических формах, в отличие от локализованных, у врачей нет резерва времени для наблюдения за больными. Несвоевременное и недостаточно активное лечение больных является причиной развития тяжелых осложнений и летальных исходов. Клинически токсические формы дифтерии характеризуются обширными пленками в ротоглотке, которые покрывают миндалины, все соседние отделы ротоглотки и иногда распространяются даже до твердого неба, резчайшим отеком слизистой оболочки ротоглотки, который приводит к резкому уменьшению просвета зева, вплоть до его полного исчезновения (миндалины смыкаются между собой, иногда ущемляя маленький язычок). Пленка имеет белесоватый или грязно-серый цвет, нередко пропитана кровью. Изо рта исходит сладковатый запах. Голос имеет носовой оттенок. Характерно наличие отека подкожной клетчатки шеи, который в зависимости от степени тяжести процесса может ограничиться подчелюстной областью (субтоксическая форма), распространиться до середины шеи (I степень), до ключицы (II степень) или спуститься ниже ключицы (III степень). Отек может быть как с обеих сторон, так и с одной (соответственно изменениям в ротоглотке), имеет тестоватую консистенцию, при пальпации безболезненный, при надавливании ямка не образуется. Токсические формы составляют 20 — 22% от общего числа заболевших, причем среди них половина приходится на токсическую дифтерию II и III степени.

Менингит — воспаление оболочек головного и спинного мозга — может встретиться в практике врача любой специальности.
В настоящее время исход болезни определяется в основном своевременным началом адекватной терапии

Этиология менингитов многообразна. Возбудителями менингита могут быть бактерии (менингококк, пневмококк, гемофильная и туберкулезная палочки, спирохеты и др.), вирусы (энтеровирусы группы Коксаки-ЕСНО, вирус эпидемического паротита и др. ), хламидии, микоплазмы, простейшие, грибы.

Менингиты могут быть первичными, т. е. развиваться без предшествующих признаков патологического процесса, вызванного соответствующим возбудителем, например менингококковым, или вторичными, когда поражению оболочек мозга предшествуют другие проявления инфекции. Например, эпидемический паротит — паротитный менингит, лептоспироз — менингит, отит — отогенный пневмококковый менингит и т. д. Менингиты, вызываемые одним и тем же возбудителем, могут протекать как первичные и вторичные (пневмококковый, туберкулезный и т. д.), поэтому вторичные менингиты правильнее рассматривать не как осложнение, а как проявление соответствующей инфекции.

Эпидемиология менингитов определяется свойствами возбудителя и механизмом его передачи. Первичные менингиты, как правило, являются воздушно-капельными инфекциями, энтеровирусные же имеют фекально-оральный механизм передачи. Для практического врача важно, во-первых, то обстоятельство, что менингит является лишь одной из клинических форм инфекции, вызываемых соответствующим микроорганизмом (например, менингококковая инфекция протекает чаще всего в форме назофарингита, энтеровирусная инфекция в форме респираторной или кишечной инфекции); во-вторых, вторичные менингиты могут вызываться условно-патогенной аутофлорой, поэтому случаи менингита в семейных очагах, как правило, единичные, спорадические, а групповые заболевания возможны только в коллективах (ясли, школа, общежитие, воинская часть и т. д.).

Восприимчивость к менингитам зависит от многих факторов: специфического предшествующего иммунитета, генетических факторов, преморбидного фона, длительности и тесноты контакта с источником инфекции. У переболевших многими формами менингитов, в частности менингококковым, формируется прочный иммунитет, поэтому менингиты чаще встречаются у детей и лиц молодого возраста. Повторные заболевания свидетельствуют о генетическом дефекте иммунитета (при менингококковом менингите это врожденный дефицит компонентов системы комплемента) либо о наличии эндогенных очагов инфекции (отит, эндокардит, остеомиелит и др.), или дефектов костей основания черепа (трещины после травм, операций по поводу опухоли гипофиза и т. д.). В этих случаях возможны сообщение между субарахноидальным пространством и глоткой и ликворея (назальная, отоликворея). Повторными менингитами могут страдать люди с врожденным дефектом крестца — spina bifida.

В оболочки мозга возбудители могут проникать гематогенно (при менингококковой инфекции, сепсисе, лептоспирозе и т. д.), лимфогенно и по контакту при наличии гнойно-воспалительных очагов на голове (отит) и в области позвоночника (остеомиелит, эпидуральный абсцесс).

Менингиты сопровождаются повышенной продукцией цереброспинальной жидкости и развитием внутричерепной гипертензии, повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, токсическим поражением вещества мозга, нарушением мозгового кровообращения, особенно микроциркуляции, нарушением ликвородинамики, гипоксией мозга, что в конечном итоге приводит к развитию отека-набухания мозга. Этому способствует распространение воспалительного процесса на желудочки и вещество мозга, что в особенности свойственно гнойным менингитам. При вирусных менингитах явления отека мозга менее выраженны, но вещество мозга также вовлекается в патологический процесс. При распространении воспалительного процесса на вещество мозга появляется очаговая неврологическая симптоматика.

Финалом отека-набухания мозга является его дислокация со сдавлением ствола мозга миндалинами мозжечка. Клинически при этом наблюдаются расстройства функций жизненно важных органов, прежде всего дыхания, что и является наиболее частой причиной смерти больных менингитами.

Хотя клинически менингиты различной этиологии существенно различаются, все же преобладают общие симптомы, объединяемые понятием “менингеальный” синдром. Менингиты чаще начинаются остро, нежели постепенно (туберкулезный, грибковые); обычно симптомам менингита предшествуют общие инфекционные симптомы — лихорадка, слабость, боли в мышцах и другие, свойственные данной болезни: при менингококковой инфекции — сыпь, при пневмококковой — ринит, пневмония, отит, при паротитной инфекции — поражение слюнных желез, при энтеровирусной — диспепсические расстройства и катаральные явления и т. д.

Наиболее ранним и ярким симптомом менингита является головная боль диффузного характера, которая быстро нарастает, приобретает распирающий характер и достигает такой интенсивности, что взрослые больные стонут, а дети кричат и плачут. Вскоре начинается тошнота и у части больных рвота, в некоторых случаях — многократная. Головная боль усиливается при перемене положения тела, от звуковых и зрительных раздражителей. Отмечается общая гиперестезия кожи. Больные обычно лежат на боку, согнув голову, иногда (особенно дети) поджав ноги к животу. При осмотре выявляется ригидность мышц затылка, верхний, средний и нижний симптомы Брудзинского, симптомы Кернига и Нери. Часто выявляется анизорефлексия, пирамидные знаки. В более поздние сроки возможны парезы черепных нервов, реже парезы конечностей, мозжечковые расстройства, нарушения сознания вплоть до развития мозговой комы, делириозный синдром.

Решающим для подтверждения диагноза менингита является исследование цереброспинальной жидкости. По показаниям проводят дополнительные исследования (рентгенографию черепа и придаточных пазух носа, осмотр глазного дна, электроэнцелографию, эхо-энцефалографию, компьютерную и ядерно-магнитнорезонансную томографию). При люмбальной пункции определяют давление цереброспинальной жидкости, проводят ликвородинамические пробы Стуккея и Квикенштедта, определяют визуальные характеристики жидкости (прозрачность, цвет). В осадке жидкости определяют количество и состав клеток, наличие микрофлоры. Проводят биохимические (количество белка, глюкозы, хлоридов, осадочные пробы и т. д.) и микробиологические исследования.

Менингококковый менингит начинается остро с высокой лихорадки, озноба. В первый-второй день у большинства больных появляется геморрагическая сыпь. Менингеальные симптомы появляются также на первые-вторые сутки болезни. Спинномозговая жидкость мутная, молочно-белого или желтоватого цвета, содержит в 1 мл несколько тысяч нейтрофилов, в цитоплазме которых часто видны характерные бобовидные диплококки; при посеве можно выделить культуру возбудителя. Количество белка значительно повышено, глюкозы — снижено. При помощи иммунологических методов в цереброспинальной жидкости можно обнаружить антиген возбудителя, а используя полимеразную цепную реакцию (ПЦР) — его ДНК. В крови резко выражены островоспалительные изменения. Если не проводить соответствующего лечения, летальность при менингите достигает 50%. При своевременной терапии летальность составляет менее 5%, главным образом за счет тяжелых форм менингококкцемии, осложненных инфекционно-токсическим шоком, при котором поражение оболочек мозга слабо выражено.

Инородные тела гортани, хотя и встречаются реже, чем в нижележащих путях, представляют большую угрозу для жизни ребенка вследствие различной степени стеноза. Такие дети обычно поступают в ближайшие сроки после аспирации. Широкая распространенность случаев попадания инородных тел в гортань в детском возрасте обусловлена как анатомо-физиологическими свойствами, так и недоразвитием защитных механизмов ребенка, особенно недоношенных детей, у которых защитные рефлексы резко снижены (Б. М. Шеврыгин, 1989).

В гортани инородное тело задерживается прежде всего выступами, образуемыми вестибулярными и голосовыми складками. Затем это тело может попасть в Морганиевы карманы. Гораздо реже задержка происходит в передней комиссуре или черпаловидной области. Острое инородное тело, например игла, осколок кости, под воздействием неудержимых кашлевых движений все глубже вонзается в слизистую оболочку и подлежащую ткань. Следствием этого могут быть кровотечение, катаральное набухание и даже подслизистый ларингит. В Морганиевом кармане инородное тело может держаться в образовавшейся язве, которая покрывается грануляциями и может зажить в виде соединительно-тканного рубца. Инородное тело может задержаться и в подскладковом отделе. В гортань оно попадает в том случае, когда ребенок, держа во рту какой-нибудь предмет, по неосторожности делает при этом вдох. Такие случаи весьма распространены, например, во время еды, при смехе, крике, плаче, иначе говоря, при всех формах форсированного дыхания. Маленькие мушки, комары иногда попадают в гортань при зевании вследствие производимого при этом глубокого вдыхания. Ребенок может поперхнуться любым пищевым продуктом либо втянуть его в гортань и трахею при попытках заговорить или при внезапном испуге (А. Risenberg, 1900; М. Ф. Цытович, 1922; А. Клиник, 1931; Б. М. Млечин, 1954; и др.).

Внезапное начало заболевания — весьма существенный симптом, свидетельствующий о наличии в гортани инородного тела (И. М. Розенфельд, 1958). В результате попадания в гортань самых разнообразных инородных тел наступает острая асфиксия.

Наиболее характерным симптомом инородного тела гортани является стеноз, который даже при небольших размерах ИТ может быть результатом рефлекторного спазма мышц самой гортани. После попадания в гортань инородного тела первый приступ удушья достигает наибольшей степени и обычно сопровождается покраснением или цианозом лица. По мнению П. Г. Лепнева (1956), при внезапно наступившем стойком стенозе всегда следует подозревать закрытие дыхательных путей инородным телом. Постепенно нарастающие явления стеноза характерны для патологических процессов, развивающихся в окружности инородного тела, или для разбухания инородного тела. Начальный период продолжается, как правило, минут 10—30, после чего вследствие истощения защитных рефлексов наступает успокоение. После этого при определенных положениях инородного тела может начаться скрытый период заболевания, во время которого больной не испытывает никаких неприятных ощущений. Однако такие случаи представляют скорее исключение, чем правило. Одышка всегда носит инспираторный характер. Но тонкие и острые инородные тела (булавки, швейные иглы, гвозди, рыбьи кости) при их фиксации в подскладковом отделе вызывают отек рыхлой соединительной ткани с последующим развитием стеноза.

Иногда инородное тело, застрявшее в гортани, меняет свое положение; в таких случаях отмечается чередование одышки с периодами покоя. Другим постоянным симптомом является нарушение голосовой функции вплоть до афонии. Но в тех случаях, когда инородное тело застревает не между складками, а в подскладковом пространстве, этого симптома может и не быть.

Расстройство голосовой функции бывает кратковременным или длительным. По мнению П. Г. Лепнева (1956), первое нередко появляется в результате перенапряжения голосовых складок во время начального периода и вскоре проходит. При длительной стойкой охриплости голоса, наступившей вслед за аспирацией, более вероятно, что инородное тело находится в гортани и либо механически препятствует фонации, либо уже травмировало элементы гортани. И если в первом случае обычно наблюдается резкая степень афонии, то во втором — речь идет об умеренном расстройстве голосовой функции, сопровождающейся огрублением или небольшой охриплостью голоса.

Проявление расстройства голосовой функции через некоторое время после аспирации характерно для вторичных изменений в самой гортани вследствие травмы, нанесенной инородным телом либо надрывным кашлем. Однако неожиданно возникший звучный голос может свидетельствовать и о смещении инородного тела из гортани либо в нижележащие отделы, либо наружу, и наоборот, вследствие ущемления в гортани баллотирующего предмета, голос может внезапно пропасть. Звучное дыхание при сужении гортани и трахеи носит название стридора (скрипа) или стиртора (храпа). Известно, что всевозможные формы дисфонии и афонии наблюдаются на почве функционального расстройства нервной системы, причем повод для расстройства голосовой функции может быть самый разнообразный, что умаляет диагностическое значение данного симптома. Все же стойкая выраженная афония, наступившая внезапно вслед за аспирацией, дает право считать этот признак весьма достоверным (П. Г. Лепнев, 1956). Частым симптомом инородного тела гортани является кашель, носящий резко выраженный приступообразный характер и иногда не прекращающийся ни днем, ни ночью. В некоторых случаях кашель сопровождается рвотой, свистом и кровохарканьем (Ю. Ф. Исаков, С. П. Орловский, 1979; А. И. Цыганов и соавт., 1986).

Кровохарканье наблюдается и в тех случаях, когда инородное тело имеет острые края и ранит слизистую оболочку, а также вследствие образований грануляций при длительном пребывании в дыхательных путях. В литературе встречаются описания случаев попадания в гортань пиявок. Особенностью этого живого инородного тела является способность быстро увеличиваться в объеме, вследствие чего возможна асфиксия. В то же время так как высасываемая пиявкой кровь из-за наличия гирудина не свертывается, возникшее кровотечение бывает обильным и длительным. Если же пиявку при удалении разрывают, то кровотечение в трахею и нижележащие отделы трахеобронхиального дерева может стать фатальным. П. Г. Лепнев (1956) полагал, что попадание пиявки в гортань обусловливает своеобразие клинической картины: быстро нарастающее, но обычно непостоянное затруднение дыхания и периодическое кровохарканье. Иногда пиявка, присосавшаяся у входа в гортань, двигаясь, касается голосовых складок, вызывая тем самым повторные приступы сильного кашля.

Вероника Уайт, бакалавр медицины, член Королевской коллегии врачей, Джон Мур-Гиллон, доктор медицины, член Королевской коллегии врачей, врач-консультант госпиталей Св. Бартоломью, Лондонского Королевского и Лондонского госпиталя грудных болезней, содиректор туберкулезной службы Восточного Лондона, Лондонский Королевский госпиталь

Как сегодня проявляется туберкулез?
Каковы общие проблемы ведения больных?
Как можно свести к минимуму частоту развития множественной резистентности при туберкулезе?

Рисунок 1. У пациентов могут быть неспецифические или атипичные симптомы. Исследования необходимо проводить при малейшем подозрении на туберкулез

Туберкулез (ТБ) продолжает представлять для человечества грозную опасность, поэтому все без исключения врачи, особенно имеющие дело с группами риска, должны быть начеку (см. «Убийца бедных, бездомных и лиц с ослабленным иммунитетом»).

Во всем мире, в особенности в развивающихся странах, ТБ представляет огромную проблему. Смертность при туберкулезе занимает первое место, если говорить об общей смертности взрослых от инфекционных болезней. Регистрируется примерно восемь миллионов новых случае заболевания и три миллиона смертей ежегодно. При правильном подходе ТБ излечим, причем зачастую пациенты выздоравливают достаточно быстро.

В противном случае можно ожидать самого худшего, в том числе смертельного исхода. К сожалению, ТБ так и не стал достоянием истории, и в наше время он встречается достаточно часто; можно сказать, что особенности течения заболевания бросают сегодня вызов всем нашим клиническим приемам.

Пациенты могут поступать в клинику с неспецифическими или атипичными проявлениями, поэтому необходимо постоянно иметь в виду ТБ и при малейшем подозрении проводить обследование.

Классическими симптомами легочного ТБ являются кашель, лихорадка, потеря веса, кровохарканье и ночные поты. Однако у пациента может вообще не быть симптомов данного заболевания или оказывается налицо всего один-два из них. Ключ к решению проблемы дает анамнез, особенно анализ социальных условий (табл. 1).

Частые жалобы на инфекции дыхательных путей, боли в спине или дизурия должны насторожить врача. Особое внимание следует проявить, если эти жалобы хронические и связаны с системными симптомами, такими как лихорадка или потеря веса, или пациент принадлежит к группе повышенного риска (например, к группе лиц, контактировавших с больным ТБ, или входящих в этническую группу, в которой выявлена повышенная заболеваемость) (табл. 2).

Рисунок 2. Рентгенограмма: туберкулезная каверна в левом легком у женщины с диабетом, у которой наблюдалась лихорадка и потеря веса в течение нескольких месяцев

Помните, что мокрота, моча, гной и любая ткань, отправляемая на анализ, не проходит автоматически исследования на туберкулез — об этом надо попросить особо.

Направление на рентгенографию также должно содержать указание на возможную инфекцию, включая рентгенологическое исследование позвоночника. В сомнительных случаях лучше как можно скорее направить пациента к специалисту.

Департамент здравоохранения рекомендует проводить лекарственную терапию ТБ независимо от того, какой орган поражен, под руководством соответствующего клинического специалиста. Как правило, это консультант по респираторным инфекциям. Если затронуты и другие органы, привлекают соответствующих специалистов, например нейрохирургов, гастроэнтерологов и урологов.

Несмотря на необходимость вмешательства специалиста, роль врача общей практики трудно переоценить. По меньшей мере в течение шести месяцев необходимо соблюдать сложный режим лечения (табл. 3), жизненно важным оказывается сотрудничество и работа в одной команде врача общей практики, пациента, фтизиатра и специализированной медицинской сестры.

Рисунок 3. Внутривенная урография: расширенные и измененные за счет почечного ТБ лоханки. Пациент имеет симптомы цистита и лейкоциты в моче

К сожалению, часто лекарственная терапия, проводимая без контроля фтизиатра, способствует увеличению заболеваемости, смертности, ведет к частым рецидивам и возникновению лекарственной устойчивости.

Лекарства и дозы устанавливает специалист. Однако как при назначении, так и при выдаче лекарств очень часты ошибки: назначают один рифампицин, забывая о существовании рифинаха или римактацида (комбинированные рифампицин и изониазид), и ошибочно приравнивают две таблетки рифинаха 150 к одной таблетке рифинаха 300 (они отличаются содержанием изониазида).

Важно помнить, что использование неадекватных лекарственных схем ведет к развитию множественной лекарственной резистентности.

Не стоит забывать и о побочном действии лекарств. Большинство антитуберкулезных препаратов вызывают лекарственный гепатит, поэтому в ТБ-отделении тщательно исследуется функция печени, особенно в первые шесть недель лечения.

Этамбутол может вызывать неврит глазного нерва, поэтому в начале лечения пациента должен осмотреть офтальмолог. Нужно попросить больного сообщать о всех изменениях в зрении.

Сыпь сопровождает прием большинства противотуберкулезных препаратов, а артралгии — обычный побочный эффект пиразинамида. Большинство реакций преходящи, но в тяжелых случаях нужно отменить все препараты и обратиться за помощью к специалисту. Отмена одного или двух препаратов, особенно на длительное время, может приводить к лекарственной устойчивости.

Рисунок 4. Компьютерная томограмма: большие зоны разрушения тела позвонка. Пациент поступил с параплегией и данными анамнеза о боли в спине, лихорадке и потере веса в течение года

Рисунок 5. Компьютерная томограмма головы молодого человека, поступившего с жалобами на давно мучившие его головные боли, относимые за счет перенапряжения. Кольцевидные тени — это туберкулемы

множественно устойчивыми штаммами.

Убийца бедных, бездомных и страдающих иммунодефицитом

Когда-то туберкулез был бичом викторианских детей и подростков, многие из которых погибли во цвете лет от «чахотки».

Даже в начале и середине нашего века заболевшие ТБ представители всех слоев общества, несмотря на длительное лечение в санатории, в большинстве своем все еще умирали. Торакальные хирурги производили разнообразные операции, но без особого

успеха.

Однако в 70-х годах прошлого века, то есть задолго до появления противотуберкулезных препаратов, заболеваемость ТБ в Великобритании начала снижаться. Эта тенденция сохранялась в течение века.

Такое положение было частично обусловлено улучшением условий жизни, а также повышением качества питания. Со временем появилась прививка БЦЖ и эффективные лекарственные препараты, и заболеваемость начала снижаться еще более быстрыми темпами. В начале 80-х казалось, что туберкулез, подобно оспе, вскоре будет ликвидирован.

Однако стало ясно, что надеяться на это не приходится. С середины 80-х годов по середину 90-х число случаев ТБ в Великобритании возросло на 11% — и это вместо ожидаемого спада!

Наибольший прирост заболеваемости наблюдается в крупных городах, особенно среди нищих всех этнических групп. Пациенты с иммунодефицитом, включая обусловленный ВИЧ-инфекцией, также принадлежат к группе повышенного риска. Разразившаяся эпидемия СПИДа, несомненно, подогрела интерес к лечению ТБ, особенно случаев атипических микобактерий. Повышенный интерес представляет появление множественной лекарственной резистентности микобактерий, которая часто встречается в группе ВИЧ-инфицированных.

Процентное соотношение случаев ТБ, вызванных СПИДом, в Великобритании, по сравнению с другими странами мира, крайне невелико.

При ненарушенном иммунитете ведущими факторами, которыми обусловлена предрасположенность к ТБ, остаются перенаселенность и недостаточное питание.

Бездомные, особенно страдающие алкоголизмом и наркоманией, составляют группу повышенного риска. Реальную заболеваемость в этой группе оценить нелегко.

Обратите внимание!

• Наибольшая заболеваемость туберкулезом приходится на крупные города, а самую большую группу риска составляют беднейшие представители всех этнических групп. Пациенты с иммунодефицитом, включая ВИЧ-инфицированных, также входят в группу риска
• Классические признаки легочного ТБ — кашель, лихорадка, потеря веса, кровохарканье и ночные поты. Однако у пациента могут быть налицо один-два симптома, а иногда они вообще полностью отсутствуют
• Помните, что неадекватное применение лекарств приводит в формированию множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза
• Пациенты с открытой формой туберкулеза обычно госпитализируются на первые две недели лечения
• Значительному риску подвергаются члены семьи больного, хотя к врачу часто обращаются и его обеспокоенные знакомые. Лица, не находившиеся в постоянном и тесном контакте с пациентом, практически не подвергаются риску заболеть

Источник: ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ

Гордон Ада (под редакцией Яна Маккая и Фрэда Розена)
Институт медицинских исследований им. Джона Куртина, Австралийский национальный университет, Канберра, Австралия

Более 70 видов бактерий, вирусов, простейших и грибков являются возбудителями серьезных заболеваний человека [I]. Уже имеются вакцины против некоторых из этих возбудителей, кроме того, ведутся работы по созданию вакцин против почти всех остальных бактерий и вирусов, и против примерно половины простейших. В таблице 1 перечислены инфекции для борьбы с которыми вакцины разрешены к применению или изучались в рамках 3-й фазы клинических испытаний [2], и поэтому, вероятно, будут разрешены в предстоящие 5-10 лет.

Традиционно, ослабленные вакцины производились путем повторных пассажей возбудителя на тканевой культуре или в организме заражаемых животных, до значительного уменьшения вирулентности при сохраненной иммуногенности. Другим способом подрыва инфекционных свойств была обработка химическими веществами, например, формалином. Более новая методика состоит в использовании фрагментов организма возбудителя, обычно поверхностного антигена в качестве вакцины-субъединицы. В настоящее время вакцины против вирусного гепатита В и болезни Лайма производятся на основе рекомбинантной технологии. Бактериальные токсины обезвреживаются химической обработкой, и полученный анатоксин защищает от возбудителя инфекции. Защиту от некоторых типов бактерий, образующих капсулы, удалось достичь иммунизацией капсулярными олиго- или по-лисахаридами, но эти антигены, действие которых не зависит от Т-клеток, индуцируют только антитела IgM, работа которых ненадежна в раннем детском возрасте. А вот если связать такие сахара с белком или белковым комплексом, то индуцируется образование антител IgG, потому что Т-клетки распознают комплекс из пептида и молекулы основной системы гистосовместимости на клетке, подающей антиген. Конъюгатные вакцины против Haemophilus influenzae типа b, помимо прочего, индуцируют иммунитет слизистых оболочек, что сокращает трансназальное поступление бактерий. Такие конъюгаты очень эффективно защищают детей.

Эффективность некоторых вакцин для детей

В базу данных Центра по профилактике и контролю над заболеваниями (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) с 1912 вносятся сообщения о числе случаев инфекционных заболеваний до и после внедрения вакцины [4]. При этом отмечено разительное падение числа заболевших: на 1.00% в случае автохтонного полиомиелита (последний случай в Северной и Южной Америке зафиксирован в 1992 году в Перу), более чем на 99% упала частота случаев дифтерии, кори, свинки и краснухи;более чем на 97% – частота коклюша (вызываемого Bordetella pertussis). Все эти возбудители если и имеют генетическую вариабельность (или изменчивость), то она весьма незначительная, что представляет, по существу, идеальные условия для достижения целей вакцинации.

В Великобритании за 1 год после внедрения в 1999 году конъюгатной вакцины против Neisseria meningitidis серогруппы С, частота менингита снизилась на 92% среди детей младших возрастных групп и на 95% среди подростков (13-19 лет) [5]. Конъюгатная вакцина, полученная из Salmonella typhi-Vi (Vi-rEPA) позволила снизить частоту брюшного тифа у детей 2-4 лет более чем на 90% [б]. Оба эти примера показывают чрезвычайную эффективность конъюгатных вакцин.

Поучителен пример кори в Соединенных Штатах. В период 1912-1963 гг. число случаев этого заболевания никогда не опускалось ниже 100 000 в год, и часто отмечались эпидемии. После внедрения первой вакцины в 1963 году заболеваемость снизилась и оставалась на очень низком уровне до 1990, когда началась эпидемия, продолжавшаяся 3 года, с числом заболевших почти 28 000, большинство из них были подростками или молодыми взрослыми, которым в возрасте 1-2 года не проведено адекватной вакцинации. Именно неадекватная вакцинация в крупных городах привела к этому возврату болезни. Понимание того, что иммунитет после вакцинации может быть потерян, привело к проведению двухдозной вакцинации, что воспрепятствовало распространению автохтонной коревой инфекции в Соединенных Штатах, Канаде и в Финляндии.

Иногда вакцинация может потерпеть неудачу, что свидетельствует о недостаточности индуцируемой иммунной реакции. Отсутствие или недостаточность иммунной реакции на простую вакцину, например на вакцину против гепатита В, можно избежать добавлением к вакцине дополнительных эпитопов Т-хелперов [7]. В случае вируса varicellazoster, как и в случае других вирусов, вызывающих латентные инфекции, живая ослабленная вакцина может предотвратить ветрянку, не искоренив вирус из организма.

Безопасность вакцин

Неблагоприятные явления, вызываемые детскими вакцинами, некоторые авторы разделяют на ранние и поздние реакции. К реакциям, развивающимся в первые 24 часа, относятся эритема и отек в месте инъекции, лихорадка, длительный плач, синкопе, судороги и, редко, эпизоды гипотонии, гипореактивность и анафилаксия. В первые несколько недель после вакцинации могут развиваться такие реакции, как энцефалит и энцефалопатия, которые в некоторых случаях приводят к клинически значимому повреждению головного мозга.

Таблица 1. Современное положение с вакцинами против возбудителей некоторых заболеваний человека.

*Ожидается, что вакцины, которые проходят III фазу клинических испытаний, получат разрешение на применение через 5-10 лет, * * ПСПЭ – подострый склерозирующий панэнцефалит.

В 1970-е годы в Великобритании использование цельно-клеточной вакцины против коклюша снизилось примерно на 30% из-за опасений, что эта вакцина вызывала повреждение головного мозга. Две последующие вспышки коклюша явились причиной более 30 смертей, и у многих инфицированных детей отмечалось повреждение головного мозга [8]. При разборе конкретных случаев не удалось доказать наличие связи между вакциной и повреждением головного мозга.

Случаи побочных эффектов вакцин могут фиксироваться лишь при условии, если вакцина прошла лицензирование. Именно так и было в случае вакцины против ротавирусной инфекции в Соединенных Штатах, которая недопустимо часто вызывала инвагинацию [9]. Демиелинизирующая энцефалопатия отмечается примерно в одном из миллиона случаев применения вакцины против кори, а частота этого осложнения после инфекции натуральной кори составляет 1 на 1000 [10]. Частота подострого склерозирующего энцефалита, в развитии которого прямо участвует вирус кори, сократилась, по меньшей мере, на 90% вслед за широким распространением вакцинации. Синдром Guillain-Barre развивается примерно у одного из миллиона реципиентов вакцины против гриппа.

Пероральная вакцина против полиомиелита искоренила это заболевание в Северной и Южной Америке, но вакцина вызывала паралич у реципиента или у лица, непосредственно контактировавшего с ним, с частотой 1 случай на миллион доз вакцины, как результат повторного появления вирулентности у 3-го типа того штамма вируса, применявшегося для производства вакцины. Консультативным советом CDC по практике иммунизации и Американской академией педиатрии издана рекомендация по использованию только инактивированной вакцины против полиомиелита после 1 января 2000 г. [II].

В общем, нет твердых теоретических или клинических доказательств того, что введение какой-либо вакцины вызывает специфическую аллергию, астму, аутизм, рассеянный склероз или синдром внезапной смерти младенцев. В широко цитируемом сообщении [12] заявлялось о связи между вакцинацией против кори (обычно проводимой с помощью вакцины корь-свинка-краснуха) и последующим развитием воспалительного заболевания толстой кишки или аутизма. Однако, по меньшей мере, 10 последующих исследований не выявили данных в пользу такой связи.

Глобальное обеспечение вакцинами

Для успеха программы искоренения болезни с помощью вакцины требуется наличие 4-х условий: инфекция должна поражать только людей, не должно быть резервуара среди животных; в случае вирусных инфекций должно быть минимальное число разных его штаммов в сочетании с устойчивостью антигенных свойств; вирус не должен персистировать в пораженном организме; должна быть в наличии эффективная вакцина. В 1966 году оценочное число случаев натуральной оспы во всем мире составляло 20 миллионов. Последний эндемический случай натуральной оспы отмечен в 1977 году, а в 1980 году объявлено об искоренении этого заболевания [15]. Полиомиелит стал следующей мишенью для ликвидации, которую планировалось осуществить с помощью пероральной вакцины полиомиелита. Эта задача оказалась более трудной, из-за термолабильности вакцины, необходимости применения нескольких доз, вероятности (хотя и очень малой), что вакцина может сама вызвать паралич, и, кроме того, в отличие от натуральной оспы, нет простого теста, указывающего на успешность вакцинации. Автохтонный полиомиелит уже ликвидирован в Северной и в Южной Америке, в Европе, в западной части Тихоокеанского региона и в Юго-Восточной Азии, но понадобится еще несколько лет, чтобы добиться ликвидации этой болезни в глобальном масштабе [16].

Корь обладает самой высокой контагиозностью среди инфекций человека, и она вызывает 30% от общего числа смертей в результате заболеваний, которые можно предотвратить вакцинацией. В странах с очень высоким охватом вакцинации против кори (а именно, в Северной и в Южной Америке) удается прерывать распространение этой инфекции, что является шагом на пути ликвидации кори.

Расширенная Программа иммунизации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) увеличила охват населения вакцинацией против столбняка, дифтерии, коклюша, туберкулеза, кори и полиомиелита в развивающихся странах с 5% в 1974 году до среднего уровня в 80% к началу 1980 годов, с тех пор частота вакцинаций сохраняется примерно на том же уровне. Новая влиятельная группа «Глобальный альянс в поддержку вакцинации и иммунизации» имеет следующие цели: искоренить полиомиелит, повысить уровень вакцинированности детей до 90% во всем мире, включив при этом в обязательный список вакцину против гепатита В и вакцину против Н. Influenzae типа b [17].

В отчете ВОЗ «Здоровье мира в 1998 году» [18] отмечается, что за 1 год фиксируется около 5 миллиардов случаев заболеваний, причем 6-7 миллионов человек умирают от детской диареи, вызываемой, в числе прочих возбудителей, ротавирусами [19], или от острой инфекции дыхательных путей, особенно если в качестве возбудителя выступает респираторный синтициальный вирус [2]. Инфекции, вызываемые 1-м типом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1), туберкулез и малярия приводят к смерти 7-8 миллионов человек ежегодно, главным образом, в развивающихся странах. В этих странах неуклонно растет частота заболеваний, передающихся половым путем [20]. Вакцинация предоставляет наиболее реальный шанс уменьшить эти страшные потери. Основная задача при практическом применении вакцин заключается в индуцировании мощной реакции в виде образования антител, способных помешать развитию инфекционного заболевания, но в отношении многих распространенных заболеваний до сих пор не удалось создать вакцины такого традиционного типа. Очень нужны новые вакцины, которые не просто обладали бы большей силой, но индуцировали, преимущественно, гуморальную или клеточно-опосредованную иммунную реакцию.

Иммунные реакции и сдерживание инфекций

Имеется 2 типа развития инфекций. Все вирусы, некоторые бактерии и простейшие являются облигатными внутриклеточными организмами, которые могут жить и размножаться только внутри клеток. Другие виды бактерий и простейших живут и размножаются внеклеточно. Кроме того, инфекции бывают острыми, либо персистирующими. Инфекция считается острой, если сублетальная доза возбудителя сдерживается и быстро устраняется иммунной системой; большинство современных вакцин направлено против таких инфекций. Инфекция становится персистирующей в тех случаях, когда возбудителю удается избежать контакта с элементами иммунной системы или разрушить их.

Функция различных классов антител – IgM, IgE, IgA и подклассов IgG в борьбе организма с инфекцией состоит в предотвращении или ограничении начальной инфекции и последующей виремии или бактериемии, а также в умерщвлении инфицированных клеток через клеточную цитотоксичность, зависящую от наличия антител, или через комплемент-опосредованный лизис [21]. В случае внеклеточной инфекции, специфическому антителу требуется мощная поддержка Т-лифоцитами-хелперами 1-го типа CD4+ (Тh1).

При внутриклеточных инфекциях образованию антимикробных антител в достаточной концентрации должны предшествовать ключевые события с участием Т-клеток. Снижение числа возбудителей совпадает с повышением активности цитотоксических Т-клеток [22]. Например, у людей, инфицированных ВИЧ-1, снижение содержания вируса-возбудителя в крови происходит при появлении вирус-специфичных цитотоксических Т-лимфоцитов, -задолго до прихода нейтрализирующих антилел [23, 24]. Данные эффекторные Т-клетки ответственны, прежде всего, за сдерживание и, в некоторых случаях, за устранение различных внутриклеточных инфекций, что детально описано на примере многих заболеваний.

Цитотоксические Т-клетки CD8+, с функцией, ограниченной I классом антигенов

Ввиду того, что в клетках всех типов, за исключением гамет, нейронов, эритроцитов и трофобластов, имеет место экспрессия антигенов класса I из системы МНС, большинство клеток могут быть распознаны Т-лимфоцитами. Инфицированные клетки меняются так, что их могут лизировать цитотоксические Т-клетки гораздо раньше выделения вирусных тел, тем самым эффекторные Т-клетки имеют время, чтобы найти и разрушить инфицированные клетки до начала прогении. Кроме прямого участия в сдерживании инфекции путем уничтожения ин фицированных клеток, цитотоксические клетки се-кретируют мощные цитокины, которые обладают противовирусным действием и активируют макрофаги. Примерами таких цитокинов являются ин-терферон у и фактор некроза опухолей а.

Есть четыре группы людей, инфицированных ВИЧ-1, и не получавших противовирусное лечение, у которых анализы на наличие вируса и антител против него отрицательны, но при этом у них обнаруживаются CD8+ цитотоксичные Т-клетки, специфичные в отношении ВИЧ-1, либо у-интер-ферон, вырабатываемый такими клетками: это малыши, родившиеся от инфицированных матерей [25, 26]; лица, длительно поддерживающие половую связь с инфицированными [27, 28]; женщины-африканки, долго занимающиеся проституцией [29]; некоторые работники здравоохранения, с однократным попаданием вируса в организм [30]. Кстати, интересно, что введение обезьянам высокоактивной сыворотки против CD8 до и вскоре после их инфицирования вирусом иммунодефицита обезьян (SIV) вызывало значительное транзиент-ное повышение числа вирусов [31-33] и уменьшение числа Т-клеток типа CD-8 [31].

Регионарный иммунитет

Общая площадь слизистых оболочек значительно превышает площадь поверхности кожи. Слизистые имеют тыл в виде развитой системы лимфатических коллекторов. Исключением является влагалище, нормальная флора которого включает порядка шести разных видов бактерий, поддерживающих среду, неблагоприятную для колонизации другими бактериями. Имеется единая для организма система слизистых, поэтому иммунизация в одной зоне этой системы может обеспечить защиту для другой зоны. Так, вакцина против аденовирусов принимается внутрь, но защищает против инфекций дыхательных путей [34]. У мышей и обезьян иммунизация через дыхательные пути является эффективным способом вызвать сильную иммунную реакцию со стороны полового тракта [35], и этот факт может быть использован при разработке вакцин против заболеваний, передающихся половым путем. Попадание на слизистую возбудителей инфекции или вакцины не только вызывает выработку секреторных IgA, но, кроме того, может стимулировать миграцию цитотоксических Т-клеток в данный очаг. Например, специфические цитотоксические Т-клетки обнаруживаются в материале для цитологического исследования, взятого щеточкой с шейки матки некоторых женщин, инфицированных ВИЧ-1 [36].

Как внутриклеточные инфекции обходят, подавляют и сводят на нет иммунные реакции

Микробы сводят действие гуморального иммунитета на нет, главным образом, с помощью варьирования последовательностей поверхностных антигенов [37]. Другие тактики заключаются в заведомо слабой иммуногенности и в закрытости эпитопов, по которым поверхностные антигены распознаются нейтрализующими антителами и которые связываются с антителами с образованием комплекса микроб-антитело, что повышает вероятность появления инфицированных клеток, например, макрофагов, с экспрессией рецепторов к Fc или комплементу. ВИЧ-1 применяет все три перечисленные тактики [38].

Инфекция обычно становится персистирующей тогда, когда клеточно-опосредованная реакция подавляется или прекращается. ВИЧ-1 использует целый арсенал механизмов [38]: латентная инфекция;развитие инфекции в местах, недоступных действию иммунных реакций; разрушение Т-клеток типа CD-4+; подавление экспрессии молекул класса I системы МНС; мутации, меняющие последовательности в вирусных пептидах и делающие, тем самым, эффекторные Т-клетки неэффективными; ингибирование активности цитотоксических Т-клеток. Создание вакцины, побеждающей поползновения ВИЧ-1, будет нелегким, но существующие трудности можно преодолеть принципиально новыми вакцинными технологиями.

Новые подходы к вакцинации

Получение антигенов и антител в трансгенных растениях

Существуют способы производства вирусных и бактериальных антигенов с помощью трансгенных растений [39, 40]. Поверхностный антиген вируса гепатита В, энтеротоксин кишечной палочки и гликопротеин вируса бешенства, выработанные трансгенными растениями, индуцируют синтез антител IgG с адекватной антигенной специфичностью после перорального введения мышам. Например, у мышей, которых покормили картофельными клубнями с одним или несколькими чужеродными антигенами, появлялись мукозные IgA и сывороточные IgG, специфичные в отношении данных антигенов. У свиней, накормленных трансгенным картофелем с экспрессией защитного белка, специфичного для вируса инфекционного гастроэнтерита, отмечалось существенное сокращение заболеваемости и смертности при контакте с этой инфекцией. Такой подход обладает потенциальными преимуществами, такими как низкая стоимость и возможность проведения вакцинации простым принятием в пищу той части трансгенного растения, которой человек отдаст предпочтение.

Помимо вакцинных антигенов, в растениях удалось синтезировать специфические антитела («фитоте-ла»). Антитело против Streptococcus mutans, участвующего в развитии кариеса зубов, вводилось в специально обработанную полость рта у добровольцев, тем самым обеспечивалась защита от реколонизации этим микробом на 4 месяца [41]. К настоящему времени получено много таких антител [42].

Чрескожная иммунизация

Чрескожная иммунизация подразумевает нанесение антигена вместе с адъювантным токсином (часто это холерный токсин) на интактную кожу, предварительно вымытую для облегчения пенетрации [43]. У мышей активные вещества проникают в эпидермис, где они входят в контакт с клетками Лангерганса (разновидность дендритных клеток) и захватываются ими. Затем эти клетки мигрируют через дерму по афферентным лимфатическим сосудам и попадают в регионарные лимфатические узлы, на этом пути дендритные клетки созревают и приобретают способность эффективно представлять антигены иммунной системе. В лимфатическом узле они контактируют с Т-клетками и активируют их, таким образом запуская мощную реакцию с участием антител в ответ на такие антигены, как дифтерийный анатоксин.

Производство вакцин

Пептиды, субъединицы и адъюванты

Применение пептидов, которые являются лишь частями антигенов, имеет многие преимущества, но не лишена недостатков [1]. К преимуществам относится наше знание о химическом составе продукта, кроме того, такой продукт стабилен, безопасен и содержит только важные эпитопы, реагирующие в Т-и В-лимфоцитами. Слабые стороны данного подхода связаны со следующими обстоятельствами: трудность воспроизведения конформаиии антигенных полимеров, которая характерна для многих вирусов; некоторые эпитопы В-клеток, распознаваемые нейтрализующими антителами, на самом деле, иногда состоят из несвязанных друг с другом фрагментов; пептиды легко подвергаются протеолизу. Может потребоваться несколько введений, обычно с адъювантом. Конъюгация пептидного эпитопа с белком-носителем, например, с анатоксином, может улучшить выработку антител. Первая простая пептидная вакцина, составленная из последовательностей протеинов малярийного плазмодия, дала разочаровывающие результаты у маленьких детей в странах, где малярия эндемична [44]. Эпитопы цитотоксических Т-клеток (которые обычно являются нонамерами) могут связываться с молекулами класса I системы МНС, располагающимися на поверхности дендритных клеток. Ввиду того, что дендритные клетки могут, помимо прочего, экс-прессировать костимулирующие молекулы, эти клетки могут непосредственно взаимодействовать с Т-клетками типа CD-8+ и активировать их. Данный механизм применяется в настоящее время в иммунотерапии рака, как описано ниже.

Субъединичные вакцины нередко вырабатываются с применением рекомбинантной ДНК. Иммуногенность может быть усилена, и иммунная реакция направлена на индуцирование как клеточно-опосредованного, так и гуморального реагирования, с помощью агрегатов (вырабатываемых в разных условиях), таких как иммуностимулирующие комплексы, вирусоподобные частицы, носители с антигенным покрытием и антигены в липидной капсуле [45-48]. В настоящее время испытываются и агрегаты соединенных пептидов. Так, проводятся клинические испытания вакцины против ревматизма, представляющей собой полимерный препарат соединенных пептидов из стрептококков группы А [49]. Испытывается и полимер из плазмодийных пептидов, в который добавлен липопептид для стимуляции взаимодействия между клетками, тем самым намереваются вызвать мощную иммунную реакцию против малярии [50].

Вакцины самых простых типов нередко вводятся с адъювантными веществами для усиления иммуногенности. В качестве адъювантных веществ чаще всего применяются квасцы, которые замедляют высвобождение антигена, например, при вакцинации против гепатита В, и стимулируют образование антител. Список других веществ, используемых с этой целью, очень широк. Некоторые из них в настоящее время проходят клинические испытания [51]. В ходе первой фазы клинических испытаний вакцины против малярии показано, что квасцы и QS21 значительно увеличивали выработку антител [52].

Живые вакцины как векторы антигенов других вакцин

Высок интерес к применению вакцин, в состав которых входят ослабленные вирусы или бактерии, выступающие в качестве носителей (векторов) иных антигенов [53]. В 1982 году была впервые описана методика встраивания ДНК, кодирующей антиген другого возбудителя, в вирус вакцины [54, 55]. При инфицировании химерным вирусом вакцины, в клеточных культурах, а также в организме подопытного животного происходила экспрессия чужеродной ДНК, и при этом животное получало защиту от инфекции, вызываемой микробом-источником данной ДНК.

Экспериментально в качестве векторов используется более 20 различных ДНК-вирусов, РНК-вирусов и бактерий. Наиболее часто используются вирусы вакцины, особенно значительно ослабленный штамм Анкара, а также вирусы fowlpox и саnаryрох, которые инфицируют клетки человека но не размножаются в них [56, 57]. Примерно 10% большого генома поксвирусов может быть заменено чужеродной ДНК, следовательно, эти векторы могут послужить для создания поливалентной вакцины. Аденовирус и Sal. typhi могут быть использованы в качестве векторов, если целью является реакция со стороны слизистых [58].

Данный подход получил новое измерение, благодаря тому, что удалось встроить ДНК, кодирующую интерлейкин-2, в химерный поксвирусный вектор [59, 60]. Цитокины, применяемые таким способом, позволяют направлять иммунную реакцию преимущественно в сторону гуморальной или в сторону клеточной иммунной реакции. Однако, у этого подхода, вероятно, имеются недостатки. Инфицирова-ние вирусом mousepox (вирус ectromelia) с экспрессией интелейкина-4 приводило к высокой смертности среди мышей, генетически устойчивых к вирусу ectromelia. Даже если эти мыши были предварительно иммунизированы, у них сохранялась значительная смертность от инфицирования вирусом ectromelia с экспрессией интерлейкина-4.

ДНК-иммунизация

Интересно, что ДНК, которая кодирует чужеродные антигены, может быть встроена с подходящим промотером в бактериальный плазмид. Внутримышечное введение этого комплекса подопытной мыши вызывает у нее иммунную реакцию против антигена, кодируемого данной ДНК. Кстати, реакция эта очень сильна, так как бактериальная ДНК, в от
личие от ДНК позвоночных, оценивается позвоночными как чужеродная, благодаря высокому содержанию в ней неметилированных фрагментов CpG [62, 63], а именно, фрагмент GACGTT распознается мышью, a GTCGTT – человеком. Такие фрагменты, распознанные белком млекопитающего (колоколобразный рецептор 9) [64], который экс-прессируется различными клетками врожденной иммунной системы, стимулируют образование, активацию и созревание дендритных клеток. Эти клетки, в свою очередь, индуцируют, преимущественно, Тh1-реакцию, благодаря которой сдерживается немало внутриклеточных бактериальных инфекций. Препараты с фрагментами CpG эффективны и при нанесении на слизистую. В настоящее время активно проводятся клинические испытания подобных вакцин [62].

Еще один вариант технологии состоит в том, что берется небольшое число плазмид, помещается на крошечные частички-носители, которые выстреливаются «генетической пушкой», пробивающей кожу. Некоторые из таких частиц проникают прямо в дендритные (Лангергансовы) клетки, очевидно, обходя колоколообразные рецепторы типа 9 и индуцируют у мышей реакцию с уклоном в сторону активации Т-хелперов типа 2 (Th2), что ведет к активации образования антител. А вот у обезьян, если сначала запустить иммунную реакцию с помощью ДНК, введенной посредством генетической пушки, а потом усилить эту реакцию введением живого химерного вектора, то в итоге получится сильная Тh1 реакция [56, 57].

Данный подход имеет множество потенциальных преимуществ, таких как: низкая стоимость, стабильность и отсутствие инфекционных свойств (хотя иммунная реакция напоминает таковую при естественной инфекции), а также тот факт, что присутствие антител против антигена, экспрессируемого ДНК, не ослабляет иммунного ответа. Среди возможных недостатков – интеграция вводимой ДНК в геном организма-хозяина, что может привести к трансформации или туморогенезу, а также к образованию антител против ДНК. Однако, такие неблагоприятные события еще не отмечались.

Последовательная иммунизация

Традиционно, иммунизацию повторяют, и каждый раз при этом вводится один и тот же препарат. Однако, когда мышей иммунизировали препаратом химерной ДНК, а потом для стимуляции ответа вводили химерный вирус fowlpox, экспрессирующий тот же антиген (гемагглютинин гриппа), то титры антител против гемагглютинина были примерно в 50 раз больше, чем после 2-х инъекций препарата ДНК [65]. Обоснованность такого подхода (инициирование, затем усиление) была подтверждена, а его применение в последствии расширено. Если введением ДНК инициировать иммунную реакцию на Т-клеточные эпитопы из ВИЧ-1 антигенов [66] или из спорозоитов плазмодиев [67], а затем усилить эту реакцию путем введения значительно ослабленного вируса вакцины (штамм Анкара) (на обоих этапах используются антигенные свойства одних и тех же эпитопов), то достигаются очень высокие уровни цитотоксических Т-клеток типа CD8+ у мышей [68] или у обезьян в случае ВИЧ-1 [69]. При этом в эксперименте с малярией мыши были полностью защищены от атаки плазмодиев (Plasmodium berghei). Если же иммунную реакцию старались инициировать введением химерного поксвируса, и усиливать введением ДНК, то эффект был весьма мал.

У обезьян, иммунизированных против ВИЧ-1 или SIV-1 (согласно протоколу: специфическая химерная ДНК —> вирус fowlpox), отмечалась сильная клеточно-опосредованная реакция, реакция же со стороны гуморального иммунитета была ниже уровня защиты, а, в результате, эти обезьяны оказались защищенными от инфекции, когда им вводили ВИЧ-1 [56] или патогенный SIV [57]. Аналогично, у обезьян, иммунизированных по протоколу SIV-специфическая ДНК —> штамм Анкара (вирус вакцины), были защищены от персистирующей инфекции при инфицировании через слизистую [70].

В других успешных экспериментах на обезьянах химерный аденовирус был использован как усилитель иммунизации после первоначального введения частиц с ДНК [71]. Аналогично, у обезьян, иммунизированных ДНК-частицами, получавших затем фузионный интерлейкин-2-иммуноглобулин как усилитель, была достигнута защита против высокопатогенного SIV [72]. В настоящее время ведутся клинические исследования, призванные установить, вызывают ли такие ДНК-поксвирусные протоколы сильную реакцию со стороны Т-цитотоксических клеток, как долго сохраняется иммунитет, уменьшается или нет передача вируса и достигается ли долговременная защита от развития синдрома приобретенного иммунодефицита у лиц с повышенным риском. Результаты этих исследований дают веское основание для следующей тактики: недавно инфицированных ВИЧ сначала лечить противо-ретровирусными лекарствами, а когда титр вирусов снизится до минимума, провести вакцинацию, чтобы вызвать длительный сильный клеточный иммунитет [73]. Этот подход может на долгое время избавить пациентов от необходимости получать лекарственное лечение.

Аналогичный подход дает надежду на сдерживание инфекции, вызываемой вирусом Эбола. Обезьяны, иммунизированные химерной ДНК и последующим химерным аденовирусом (с введением на каждом этапе ДНК, кодирующей антигены вируса Эбола), оказались защищенными даже от таких количеств вируса Эбола, которые в обычных условиях являются летальными [58]. Ободряющие результаты были получены и при использовании подхода инициирование —> усиление для защиты мышей от туберкулеза[74].

Будущее вакцинации

Инфекционные заболевания

Практика срочно требует создания вакцин против целого ряда вирусов. Однако, наибольшую угрозу людям представляют ВИЧ-1 и видоизмененный вирус гриппа А [75]. В случае как ВИЧ-1 [76], так и вируса гриппа [77] еще остается надежда получить иммунную реакцию в виде выработки антител с широкой активностью. Но нельзя забывать и о варианте протокола инициирование —> усиление, который, будучи применен для вакцинации против ВИЧ-1, малярии и вирусной лихорадки Эбола, дает длительный Т-клеточный цитотоксический иммунитет, в частности, против ВИЧ-1 у человека. Следовательно, методика инициирование —> усиление может быть применена против многих других вирусов, например, против пандемических вирусов гриппа.

В настоящее время известны полные ДНК-последовательности для многих бактерий, в том числе, для Mycobacterium tuberculosis и Chlamydia tra-chomatis, а для Leishmania major и Plasmodium falci-parum эти последовательности расшифровываются в настоящее время [78]. Знание этих последовательностей позволит составить каталог генов, кодирующих каждый фактор вирулентности и все возможные иммуногены. Тем самым, мы будем знать какова структура мишеней для нейтрализующих антител, а также каковы Т-клеточные эпитопы, взаимодействующие с распространенными аллелями класса I и I I системы аллелей HLA. Например, стало известно, что в некоторых бактериях кодируется ДНК-аденин-метилаза. Сальмонеллы, лишенные этого гена, гораздо менее вирулентны, но при этом вызывают сильную иммунную реакцию.

Неинфекционные заболевания

Аутоиммунные болезни

Заболевания, имеющие аутоиммунную этиологию, широко распространены и часто имеют тяжелое течение. Отсюда – интерес к «отрицательным» формам вакцинации, цель которых предотвратить или ослабить иммунную реакцию. В экспериментах, воспроизводящих аутоиммунные заболевания на животных, этот подход предотвратил развитие некоторых типов аутоиммунной патологии [80]. Проведены клинические испытания, в ходе которых изучалось нанесение на слизистую следующих веществ: миелина при рассеянном склерозе, коллагена второго типа при ревматоидном артрите, рети-нального антигена при увейте и инсулина при диабете I типа. Результаты таких исследований были чаще всего, разочаровывающими, лишь некоторые данные можно расценить как неоднозначные [81]. Выходом из создавшейся ситуации может быть выявление людей с высоким генетическим риском или находящихся на самой ранней фазе аутоим-мунного заболевания, когда более реально достижение толерантности.

Рак

С точки зрения вакцинации, имеется два типа злокачественных болезней. Один тип связан с вирусной инфекцией, примерами таких опухолей являются (в скобках указаны вирусы, играющие роль в развитии опухолей, – прим. перев.): первичная ге-патоцеллюлярная карцинома (вирус гепатита В); саркома Капоши (вирус герпеса); В-клеточная лимфома (ВИЧ-1); раковые опухоли полового тракта и плоскоклеточный рак (вирус папилломы); лимфома Беркитта и назофарингеальный рак (вирус Эпштейна-Барра); Т-клеточный лейкоз взрослых (Т-лимфотропные вирусы I и II типов). Другой вид злокачественных болезней, поддающихся воздействию вакцин, – это спонтанные опухоли, в которых происходит экспрессия эндогенных опухолевых антигенов, например – меланома.

При опухолях первого типа вакцинация против соответствующего вируса должна воспрепятствовать туморогeнезу. Получены весьма обнадеживающие данные в отношении вируса гепатита В и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. Вакцинация маленьких детей против гепатита В на Тайване сократила частоту первичной гепатоцеллюлярной карциномы по достижении возраста 6-14 лет на 50%, а смертность от этой опухоли упала на 70% [82]. В другом исследовании однократно давалась доза, содержавшая вирусоподобные частицы, содержавшие антиген L-1 штаммов 6 и 11 вируса папилломы, что вызвало мощную иммунную реакцию с участием антител, и отмечалась полная регрессия гениталь-ных бородавок у 22 из 33 пациентов [83]. В настоящее время в США проводятся испытания вакцин против белка Е7, характерного для различных папилломавирусов, вызывающих рак шейки матки.

Иммунотерапия против уже развившейся опухоли – это более сложная задача, но и здесь имеются основания для оптимизма. В меланомах выявлено много опухолевых антигенов. В нескольких небольших клинических исследованиях стимулировалась выработка цитотоксических Т-лимфоцитов, специфических в отношении таких антигенов, при этом примерно у 30% больных отмечалась полная или частичная ремиссия меланомы [84, 85]. Теперь стоит задача повысить эту частоту. Следует искать различные способы запуска достаточно сильной и продолжительной иммунной реакции с участием цитотоксических Т-клеток против нескольких опухолевых антигенов. Многообещающей представляется вакцинация дендритными клетками, полученными от больного и нагруженными материалом из убитой аллогенной меланомы [86]. Женщины, позитивные по HLA-A2 и страдающие раком молочной железы с избыточной экспрессией HER-2/neu, иммунизировались антиген-специфичным полипептидом, содержавшим эпитопы из Т-клеток типов CD4+ и SD8+ с соответствующей HLA-специфич-ностью, – при этом возникала долговременная реакция Т-клеток этих типов, последние были способны лизировать опухолевые клетки [87].

Болезнь Альцгеймера

Образование мутантного белка с небольшими молекулами – амилоидного B-пептида (АB42) – приводит к развитию болезни Альцгеймера. Накопление этого белка в форме нейротоксических бляшек в головном мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера, приводит к потере умственных способностей. Трансгенная мышь, в организме которой происходит экспрессия ДНК, кодирующей АB42, является отличной моделью, причем у этих мышей имеются бляшки в головном мозге и многие аномалии на клеточном уровне, характерные для болезни Альцгеймера. Ранняя иммунизация этих мышей амилоидом B предотвращает образование бляшек и последующие повреждения клеток. Что более удивительно, многие клеточные повреждения исчезали, если вакцина вводилась уже после образования бляшек [88]. В других исследованиях было показано, что если вакцину вводить до формирования бляшек, то удавалось избежать потери памяти, которая была бы неизбежной, не будь вакцинации [89]. Длительное назальное введение указанного белка мышам также приводило к синтезу противовоспалительных цитокинов в головном мозге и к образованию антител [90]. Эти результаты подтверждают представление о том, что накопление амилоида (3 является причиной деменции при болезни Альцгеймера[91,92].

С помощью высокочувствительного мультифотон-ного микроскопа, исследователи наблюдали бляшки в виде плотных скоплений в головном мозге у живых трансгенных мышей, – впервые такие бляшки удалось осмотреть in vivo [93]. Это удалось сделать следующим образом: сначала моноклональное антитело, специфичное в отношении амилоида (3, метилось флюоресцеином, и затем вводилось in vivo в кору. Тем самым, выявлялись множественные отложения амилоида р. Три дня спустя, за счет мобилизации микроглии, большинство бляшек исчезло. Данные упомянутых исследований вселяют надежду на то, что сочетание вакцинации пептидом B-амилоида и иммунотерапии человеческим моно-клональным антителом может уменьшить, и, возможно, даже вызвать регрессию нарушений, вызванных болезнью Альцгеймера.

Выводы

К числу величайших достижений общественного здравоохранения в XX веке относится успех многих вакцин, особенно тех, которые применяются в детском возрасте, и их отменная безопасность, а также ликвидация оспы. Но существует много серьезных болезней, вызываемых микробами, которые обходят или подавляют специфические реакции гуморального и клеточного иммунитета. Иммунизация по методике инициирование —> усиление (при этом обычно сначала вводится ДНК, затем химерный живой вирусный вектор) вызывала сильную цитотоксическую Т-клеточную реакцию, которая предотвращала персистирование инфекции у мышей и обезьян после введения в них ВИЧ-1 и других возбудителей опасных инфекций человека, таких как вирус Эбола и малярийный плазмодий. Успех текущих клинических испытаний вакцинации против ВИЧ-1 с применением этого протокола будет означать смену парадигм на пути прогресса вакцинации. Большим шагом вперед является и расшифровка последовательностей генома многих бактерий. Кроме того, наши горизонты раздвигаются начинаниями по использованию вакцинации и иммунотерапевтических методик для борьбы против неинфекционных болезней, особенно против рака и болезни Альцгеймера. Достижения XXI века могут оказаться не менее впечатляющими, чем достижения века XX.

Статья опубликована в журнале Международный Медицинский Журнал

Автор: Гордон Ада

Источник: MedLinks.ru

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (AD/HD)

Синдром нарушения внимания с гиперактивностью ранее называли минимальной дисфункцией (ММД) головного мозга, минимальным повреждением головного мозга, гиперкинетическим синдромом, синдромом гиперактивности. Это одно из самых частых нарушений функции мозга у детей, а у примерно 60% оно сохраняется и в зрелом возрасте. Синдром нарушения внимания с гиперактивностью у взрослых часто остается недиагностированным. Между тем распознать этот синдром важно, так как имеется его эффективное, недорогое и безопасное лечение. Ранняя и непрерывная терапия в детстве дает не только непосредственный эффект – она способствует формированию нормального поведения в зрелом возрасте.

Активные или гиперактивные дети?

Не следует любого возбужденного ребенка относить к категории детей с синдромом нарушения внимания с гиперактивностью. Если ваш ребенок полон энергии, если она бьет через край, отчего малыш порой становится упрямым и непослушным – это не значит, что он гиперактивен. Если вы заболтались со своей подругой, а ребенок начинает злиться, не может устоять на месте, усидеть за столом – это нормально. Утомляют детей и длительные переезды.

У всякого ребенка время от времени случаются минуты гневливости. А сколько детей начинают «разгуливаться» в постели, когда пора спать, или балуются в магазине! То, что ребенок становится как заводной, давая выход скуке, вовсе не признак гиперактивности.

Шумный ребенок-баловник или малыш, который просыпается ни свет, ни заря, полный сил и энергии – это радость, а не повод для беспокойства.

И, наконец, ребенок, имеющий мотивированные отклонения в поведении, тоже не относится к разряду гиперактивных.
Признаки гиперактивности
Диагностические критерии синдрома нарушения внимания с гиперактивностью с годами менялись. Симптомы почти всегда появляются до 7 лет, обычно в 4 года. Средний возраст при обращении к врачу – 8-10 лет: в этом возрасте учеба и работа по дому начинают требовать от ребенка самостоятельности, целеустремленности и сосредоточенности. Детям более раннего возраста диагноз при первом обращении обычно не ставят, а ждут несколько месяцев, в течение которых симптомы должны сохраняться. Это позволяет избежать диагностических ошибок: так, преходящее нарушение внимания может быть реакцией, например, на ссору или развод родителей.

Основные признаки – нарушение внимания, гиперактивность, и импульсивность. В зависимости от присутствия или отсутствия специфических признаков синдром нарушения внимания с гиперактивностью разделен на три подтипа: дефицит внимания, гиперактивность, смешанный.

Для диагностики синдрома нарушения внимания с гиперактивностью необходимо наличие шести из девяти признаков из нижеупомянутых категорий. Признаки должны присутствовать в течение по крайней мере шести месяцев.

Признаки для трех первичных подтипов:

А. Дефицит внимания:

1. Снижено избирательное внимание, неспособен надолго сосредоточиться на предмете, деталях предмета, делает небрежные ошибки.
2. Не может сохранять внимание: ребенок не может выполнить задание до конца, несобран при его выполнении.
3. Впечатление, что не слушает, когда к нему обращаются непосредственно.
4. Не выполняет прямые инструкции или не может их закончить.
5. Имеет трудность с организацией своей деятельности, часто переключаются с одного занятия на другое.
6. Избегает или не любит задачи, требующих длительного умственного напряжения.
7. Часто теряет вещи, в которых он нуждается.
8. Легко отвлекается посторонним шумом.
9. Повышенная забывчивость в повседневной деятельности.

В. Гиперактивность и импульсиность:

1. При волнении интесивные движения руками или ногами или поеживаниями в стуле.
2. Должен часто вставать с места.
3. Резкие подъемы с места и чрезмерный бег.
4. Трудность участвовать в тихих действиях досуга.
5. Действует, как будто «заведенный».
6. Выкрики с места и другие шумные выходки во время занятий и т.д..
7. Говорит ответы прежде, чем были закончены вопросы.
8. Неспособностью ждать своей очереди в играх, во время занятий и т.д..
9. Вмешивается в разговор или деятельность других.

С. Смешанный: Встречаются признаки нарушения внимания и гиперактивности.

Причины гиперактивности

Ранее причиной синдрома нарушения внимания с гиперактивностью считали внутриутробное или перинатальное повреждение головного мозга. Сейчас получены данные о генетической предрасположенности к синдрому нарушения внимания с гиперактивностью. 20—30% родителей больных страдают или страдали синдромом нарушения внимания с гиперактивностью. Помимо этого у родителей чаще, чем среди населения в целом, встречаются алкоголизм, асоциальная психопатия и аффективные расстройства; у приемных же родителей частота этих заболеваний обычная. Гипотеза, что причиной синдрома нарушения внимания с гиперактивностью является пищевая аллергия, в контролируемых испытаниях не подтвердилась. В некоторых случаях причиной заболевания могут быть нарушения внутриутробного развития. Полагают также, что развитию синдрома нарушения внимания с гиперактивностью могут способствовать перенесенный синдром Рейе, фетальный алкогольный синдром, свинцовое отравление, однако эти предположения пока не подтверждены.

Распространенность и прогноз
Синдром нарушения внимания с гиперактивностью чаще встречается у мальчиков. Относительная распространенность среди мальчиков и девочек – 4:1. В настоящее время у школьников начальных классов распространенность синдрома принимают равной 3—10%.

Более чем у половины детей, страдавших синдром нарушения внимания с гиперактивностью в начальных классах, этот синдром сохраняется и в подростковом возрасте. Такие подростки склонны к наркомании, с трудом адаптируются к коллективу. В примерно 60% случаев симптомы переходят и в зрелый возраст.

Длительные наблюдения за больными и ретроспективные исследования показали, что гиперактивность в подростковом периоде у многих уменьшается, даже если остаются другие нарушения. У людей, страдавших в детстве тяжелыми формами синдрома нарушения внимания с гиперактивностью, в подростковом и зрелом возрасте высок риск социальной дезадаптации. Как отмечено выше, синдром нарушения внимания с гиперактивностью (обычно в сочетании с поведенческими расстройствами) может быть предвестником целого ряда нарушений личности, прежде всего асоциального поведение (кражи, алкоголизм, употребление наркотиков, беспорядочные половые связи). Дети без гиперактивности менее агрессивны и враждебны к окружающим. У них, по-видимому, чаще бывают парциальные задержки развития, в том числе – школьных навыков.

Лечение
А. Просветительная работа. Родителям и ребенку (в понятной для него форме) обязательно разъясняют смысл предстоящего лечения. Как правило, родители не понимают, что происходит с их ребенком, но его поведение их раздражает. Объясняя все «неправильным воспитанием», они начинают обвинять сами себя и друг друга. Эти обвинения еще больше усиливаются после общения с малоинформированным врачом, не знающим о наследственной природе синдрома нарушения внимания с гиперактивностью и относящим заболевание ребенка целиком на счет ошибок родителей.

Почти всегда родители не знают, что делать с ребенком, и разногласия по этому поводу приводят к новым конфликтам. Необходимо объяснить им причины поведения ребенка. Оно во многом обусловлено врожденными особенностями психики (это, в частности, нарушения внимания), изменить которые родители не могут. Но некоторые симптомы (непослушание, чувство противоречия) возникают или усиливаются именно в результате неправильного воспитания, и устранять их родители должны. Таким образом, задачи просветительной работы здесь такие же, как при умственной отсталости: помочь родителям разобраться в поведении ребенка, развеять иллюзии, объяснить, на что реально можно надеяться и как вести себя с ребенком. Необходимо обсудить общие и частные вопросы воспитания, познакомить родителей с методами вознаграждения, поведенческой психотерапии и т.п. Эффективность этих методов при синдроме нарушения внимания с гиперактивностью до конца не выяснена, но, как показали последние исследования, использовать их целесообразно.

Б. Условия обучения. Если ребенку трудно учиться в обычном классе, его переводят в специализированный класс. Как уже сказано, причины плохой успеваемости детей с синдромом нарушения внимания с гиперактивностью — невнимательность и отсутствие упорства (основные признаки синдрома), иногда в сочетании с парциальными задержками развития школьных навыков. Симптомы можно уменьшить с помощью медикаментозного лечения, но препаратов для лечения задержек развития нет. Тогда ребенку может помочь только обучение в особых условиях, соответствующих его возможностям. В случае парциальных задержек развития школьных навыков это может быть класс коррекции, в случае низкой успеваемости при нормальном интеллекте и отсутствии задержек развития – класс для догоняющих. К сожалению, возможностей для специализированного обучения неуспевающих детей в настоящее время ограничены.

В. Медикаментозное лечение синдрома нарушения внимания с гиперактивностью эффективно примерно в 75—80% случаев. Однако его действие, хотя и выраженное, все же симптоматическое. Поэтому медикаментозное лечение у детей проводят годами, при необходимости продолжая его в юношеском возрасте и у взрослых. То, что медикаментозное лечение не позволяет излечить синдром нарушения внимания с гиперактивностью, не должно умалять его роли: есть множество других хронических психиатрических и соматических заболеваний, при которых эффективна только многолетняя терапия. Подавление симптомов облегчает как интеллектуальное, так и социальное развитие ребенка. Лечение в большинстве случаев заканчивают уже в подростковом возрасте.

В последнее время появилась информация об эффективности при синдрома нарушения внимания с гиперактивностью нового препарата StratteraTM (атомоксетин гидрохлорид).

Причиной гиперактивности много лет считали пищевую аллергию, в связи с чем для лечения предлагали элиминационные диеты и специфическую десенсибилизацию. Однако двойные слепые испытания показали, что пищевые добавки и красители не способны вызвать ни гиперактивность, ни другие симптомы. Тем не менее недавно было установлено, что у детей с аллергией к пищевым продуктам и добавкам специфическая десенсибилизация приводит к значительному уменьшению симптоматики. У детей этой группы были многочисленные симптомы пищевой аллергии: периодические боли в животе и головные боли, высыпания на коже. В настоящее время полагают, что если у ребенка с синдромом нарушения внимания с гиперактивностью имеется пищевая аллергия, то ее излечение способствует регрессу психопатологической симптоматики. Если же аллергии нет, то элиминационные диеты и десенсибилизация на течение синдрома нарушения внимания с гиперактивностью не влияют.

Источник: ИМС НЕВРОНЕТ

Бессонница может проявляться по-разному. Одни не могут заснуть из-за неотступных мыслей, постоянной боли или чашки крепкого кофе на ночь, другие просыпаются посреди ночи (например, с переполненным мочевым пузырем), а потом долго ворочаются в кровати. Для больных с депрессией бессонница означает пробуждение в пять часов утра, с чувством ужаса и безысходной тоски. С точки же зрения физиологического значения сна бессонница – это недостаточность сна, при которой не достигается полное восстановление. Такой неполноценный сон хорошо знаком всем, кто лечился в стационаре, – постоянный шум, хождение, включение и выключение света, процедуры, боль и страх мешают заснуть и как следует выспаться. Частая причина бессонницы – хроническая боль. В США бессонницей страдают около 80 млн взрослых. Примерно у 30% она постоянная или частая. Особенно характерна бессонница для стариков и людей, страдающих психическими расстройствами. Она наблюдается у 50% больных шизофренией и у 75% больных с аффективными расстройствами. Важно подчеркнуть, что эти цифры говорят лишь о распространенности бессонницы, но не об ее этиологии или излечимости.

I. Диагностика

Точный диагноз чрезвычайно важен. Так, у некоторых больных с дневной сонливостью, раздражительностью и депрессией может выявиться фибромиалгия, обструктивное или центральное апноэ во сне, синдром беспокойных ног, ночная миоклония. В таких случаях, безусловно, необходимо лечение основного заболевания (например, дыхание с постоянным положительным давлением при обструктивном апноэ во сне, антидепрессанты при депрессии), а снотворные могут принести только вред. Нарушения сна могут быть обусловлены также реакцией утраты, разлукой, синдромом смены часовых поясов или работой в ночную смену. Важны условно-рефлекторные факторы. Некоторые, например, могут спать только дома, а другие – наоборот. В последнем случае часто оказывается, что домашняя спальня по механизму условных рефлексов ассоциируется с неприятными событиями – ссорами, нежеланной интимной близостью, чувством вины или страха. Часто бессонница бывает обусловлена неправильным или напряженным образом жизни или стрессом. Словом, причин бессонницы много, и все их здесь рассмотреть невозможно.

Таблица 1. Советы по приготовлению ко сну
Не укладывайтесь и не пытайтесь заснуть, если не хотите спать. Старайтесь не спать днем, даже когда хочется. Не ложитесь слишком рано. Если вы страдаете болями – примите болеутоляющее. Боль мешает спать. Соблюдайте режим питания. Не наедайтесь перед сном, но и не ложитесь спать на пустой желудок. После 16:00 не пейте напитков с кофеином (шоколад, кофе, чай, тонизирующие прохладительные напитки). Напротив, чашка горячего напитка без кофеина с печеньем действует успокаивающе, вызывает дремоту. По меньшей мере 2-3 раза в неделю занимайтесь физическими упражнениями. В то же время избегайте интенсивных нагрузок за 4-5 ч до сна. Хорошо вечером прогуляться пешком или покататься на велосипеде – это действует умиротворяюще.

Спальня – не место для стрессов и конфликтов. Попытайтесь на ночь расслабиться – для этого хороши теплая ванна, массаж, не слишком бурный секс, медитация, интересная (но не возбуждающая) книга. Попробуйте дыхательную гимнастику. При этом дыхание должно быть медленное, глубокое, брюшное: на вдохе диафрагма опускается, на выдохе- поднимается. Сделайте 10 таких вдохов, старайтесь, чтобы вдохи становились все реже. Повторите эту последовательность несколько раз, с каждым разом все более расслабляясь. Хорошо также представить себе успокаивающую сцену (например, теплый летний вечер за городом), явственно вообразить звуки, запахи, дуновение ветра. О способах психической релаксации и борьбы со стрессом см. также гл. 25 и приложение III.

Выработайте правила отхода ко сну и следуйте им. Приучите себя ложиться в одно и то же время. Если же вы не можете заснуть в течение получаса, то лучше немного почитайте или посмотрите телевизор. Некоторым помогает ненадолго выйти из спальни и лечь опять, только когда захочется спать. Старайтесь вставать в одно и то же время. Спите на жестком матрасе. Температура в спальне должна быть комфортной. Устраните посторонние звуки, если только вам не нравится тихий равномерный успокаивающий шум. Полезен свежий воздух. Если воздух в спальне слишком сухой – поставьте в ней увлажнитель.

Тщательный сбор анамнеза порой позволяет вскрыть такие причины ситуационной бессонницы, о которых не знает сам больной. Иногда одно это помогает больному изменить что-то в своей жизни, и сон налаживается. Часто бывает достаточно сказать, что вполне можно без ущерба для здоровья не поспать несколько ночей: лучше почитать книжку, послушать спокойную музыку, посмотреть фильм по телевизору, чем терзаться бесплодными мыслями о том, что «надо бы заснуть». Больной успокаивается, и, если только он не спит днем, вскоре накапливается утомление и восстанавливается нормальный ночной сон. Иногда полезны простые советы по приготовлению ко сну (табл. 21.1). В большинстве случаев временной бессонницы сомнография не нужна.

II. Снотворные средства

Около 15% страдающих бессонницей используют снотворные средства – либо по предписаниям врача, либо в порядке самолечения. Эти средства для многих действительно бывают первое время довольно эффективными, однако данных, позволяющих рекомендовать их длительное применение, мало. В некоторых (но не во всех) исследованиях показано, что через несколько недель или месяцев регулярного приема снотворных к ним развивается более или менее выраженная толерантность. Внезапная отмена – намеренная или случайная (как, например, у госпитализированных больных, не сообщивших об использовании снотворных) может привести к возобновлению бессонницы или даже абстинентному синдрому, если больной принимал эти средства долго либо в высоких дозах. Такие случаи – далеко не редкость. Примерно в 30% случаев в качестве снотворного средства принимают алкоголь.

А. Безрецептурные средства

1. Большинство снотворных принадлежат к безрецептурным средствам. Чаще всего они содержат дифенгидрамин или другие H1-блокаторы. Эти средства вызывают успокоение и сонливость, порой достаточные для засыпания. Однако часто их эффект бывает субъективным и непрямым и не обусловлен непосредственным влиянием на структуру сна. Контролируемых испытаний, подтверждающих эффективность H1-блокаторов, пока мало. Большинство этих средств обладают длительным действием, и поэтому многие жалуются на сонливость, головную боль, заторможенность по утрам. Возможны усиление двигательной активности во сне. М-холиноблокирующие эффекты (сухость во рту, задержка мочи или затрудненное мочеиспускание), спутанность сознания. Несмотря на это, больные принимают безрецептурные средства более аккуратно, чем выписанные врачом. Обычно через несколько суток или недель седативный эффект H1-блокаторов ослабевает.
2. До недавнего времени при трудном засыпании применялся триптофан. Он также отпускался без рецепта. Убедительных данных об эффективности и безопасности этого средства пока нет, но, видимо, он обладает слабым снотворным действием без существенных побочных эффектов. Тем не менее его препараты сняты с производства, поскольку вызывали синдром эозинофилии-миалгии (синдром, сходный с системной склеродермией, впервые описанный в 1989 г. и наблюдавшийся только у больных, принимавших препараты триптофана одной японской фирмы, – видимо, из-за недостаточной его очистки). Народное снотворное средство – выпить на ночь теплого молока с печеньем – видимо, основано на облегчении всасывания триптофана в присутствии углеводов (либо из-за повышения секреции холецистокинина). Некоторые утверждают, что снотворный эффект могут оказывать также индейка и бананы – продукты с высоким содержанием триптофана.
3. Алкоголь – это, видимо, наиболее широко используемое снотворное средство. Однако лишь немногие понимают, что, ускоряя наступление сна, алкоголь вызывает его фрагментацию (укорочение циклов сна, недостаточность глубокого сна). В результате человек периодически просыпается, и сон становится менее полноценным. Некоторые же после приема алкоголя сначала крепко засыпают, но через несколько часов просыпаются и уже не могут заснуть вовсе.

Б. Средства, выписываемые врачом
Таблица 2. Бензодиазепины, применяющиеся в качестве снотворных в США

1. Бензодиазепины чаще бывают эффективными, чем упомянутые выше средства. Они ускоряют засыпание, укорачивают I стадию сна и удлиняют II стадию. Обычно снижается продолжительность стадий III и IV. Сон воспринимается как более полноценный. В настоящее время в США пять бензодиазепинов применяются как снотворные (табл. 21.2). Убедительных данных в отношении различий в их эффективности и безопасности (разумеется, при правильных дозах, интервалах между приемами и длительностью курса) нет. Некоторые особенности, касающиеся влияния на стадии III и IV сна и сродства к рецепторам, существуют, но их клиническое значение не установлено. В соответствующих дозах любые бензодиазепины (даже не относящиеся официально к снотворным) могут вызывать сон. Главные их достоинства: они быстро всасываются и захватываются тканью мозга; продолжительность действия как основных веществ, так и активных метаболитов примерно соответствует длительности ночи: основные вещества и активные метаболиты выводятся достаточно быстро для того, чтобы к утру их концентрация в головном мозге существенно снизилась. Не исключено, что средства с меньшей продолжительностью действия можно использовать для вызывания сна, а с большей продолжительностью – для его поддержания.

При приеме бензодиазепинов в правильной дозе и коротким курсом (от нескольких суток до нескольких недель) осложнения возникают редко. У небольшого числа больных возникает толерантность, они начинают увеличивать дозы, и в результате формируется зависимость. Почти во всех случаях такие больные оказываются вообще склонными к злоупотреблению лекарственными и наркотическими средствами. Иногда – чаще при приеме препаратов длительного действия – днем возникает головокружение. Возможны падения и спутанность сознания (особенно у пожилых). Склонность к падениям усугубляется при ухудшении остроты зрения и восприятия зрительных контрастов, снижении чувствительности в ногах. Седативные и снотворные средства могут также усугубить замедление реакции, уменьшение мышечной силы и устойчивости в вертикальном положении. Нередко развивается фиксационная амнезия, особенно у тех, кто принимает триазолам, или у лиц с нарушениями цикла сон-бодрствование. К сожалению, нередко больные вместе с бензодиазепинами употребляют алкоголь. При этом усиливается действие и алкоголя, и бензодиазепинов. В результате развивается чрезмерный седативный эффект, чаще возникают головокружение и падения. Перекрестная толерантность к разным бензодиазепинам и к бензодиазепинам и алкоголю изучена мало, хотя бензодиазепины достаточно успешно используются при алкогольном абстинентном синдроме (см. гл. 20). Некоторые из осложнений, возникающих при смене бензодиазепинового препарата, могут быть обусловлены либо бензодиазепиновым абстинентным синдромом (если раньше принимался препарат более короткого действия), либо алкогольным абстинентным синдромом (если одновременно со сменой лекарственного средства было резко прекращено употребление алкоголя). Если больной в течение нескольких суток принимал в качестве снотворных бензодиазепины короткого действия, то при их внезапной отмене возможен рецидив бессонницы по типу «рикошета». Часто такая бессонница бывает еще тяжелее, чем до начала приема препаратов. Однако она в большинстве случаев через несколько суток проходит, и, кроме того, ее можно избежать, снижая дозы постепенно или с самого начала применяя низкие дозы. Склонность к этому осложнению различна; возможно, она тем больше, чем сильнее был снотворный эффект. Иногда при приеме бензодиазепинов короткого действия в последние 2-3 ч сна снижается порог пробуждения – так же, как при приеме на ночь алкоголя (см. выше). Кроме того, при использовании этих средств возможна повышенная тревожность днем (особенно утром).

При попытках сравнить безопасность различных бензодиазепинов всегда надо учитывать дозу, наличие активных метаболитов. режим и длительность приема, возраст больного и сопутствующие заболевания.

2. Хлоралгидрат многие считают устаревшим средством. В то же время в дозе 0,5-1,5 г он достаточно эффективен. Т1/2 его активного метаболита – трихлорэтанола – составляет 6-8 ч, и поэтому дневные побочные эффекты минимальны. В клинических испытаниях (в частности, антидепрессантов) хлоралгидрат часто назначается на первые 7-10 дней в качестве временного средства (пока не подействует исследуемый препарат). Надо сказать, что такая тактика достаточно произвольна – почти нет данных ни о молекулярных механизмах действия хлоралгидрата, ни о его взаимодействии с другими лекарственными средствами. Недостатки хлоралгидрата – узкий терапевтический диапазон (небольшая разница между токсической и терапевтической концентрацией), раздражение желудка с тошнотой и рвотой, а при использовании высоких доз – некроз слизистой желудка. Возможно развитие толерантности и зависимости. Кроме того, хлоралгидрат может вытеснять другие лекарственные вещества из связи с белками, а при длительном применении вызывать индукцию микросомальных ферментов печени.

3. Золпидем – это новый небензодиазепиновый препарат (выпускается в таблетках по 5 мг и 10 мг), стимулирующий центральные бензодиазепиновые рецепторы. Его снотворное действие устраняется антагонистом бензодиазепинов флумазенилом. Видимо, золпидем реже вызывает толерантность и абстинентный синдром (хотя данных на этот счет пока мало). Вероятность злоупотребления золпидемом также, очевидно, ниже, чем бензодиазепинами. В дозах более высоких, чем снотворные, он, возможно, обладает некоторой перекрестной толерантностью с алкоголем. Данных об эффективности и безопасности этого средства пока недостаточно.

4. Прочие снотворные средства. Выпускаются и многие другие снотворные средства – в том числе барбитураты, мепробамат и этхлорвинол. Все они по соотношению эффективности и безопасности уступают бензодиазепинам. Обычно их стараются не назначать, хотя по финансовым и некоторым другим соображениям они в некоторых штатах вновь стали применяться шире, чем раньше. Некоторые назначают в качестве снотворных антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, тразодон, тримипрамин) в малых дозах – 25-50 мг внутрь. Иногда, особенно при депрессии, это бывает полезным, но всегда следует помнить о побочных эффектах этих средств.

III. Рекомендации по назначению снотворных

Стандартных правил по дозам и длительности применения снотворных нет. И то, и другое подбирается индивидуально: стремиться надо к тому, чтобы доза была как можно меньше, а курс – как можно короче. Обычно бывает достаточно принимать на ночь 1-3 таблетки или капсулы препарата с минимальным содержанием лекарственного вещества. Продолжительность курса -от 1-2 сут до 1-2 нед. Однако при хронической бессоннице иногда бывает необходим длительный курс, который проводят под наблюдением врача. Поскольку показания к длительному курсу пока не определены, лучше начать с нескольких коротких курсов. В конце каждого из них постепенно снижают дозу, и затем какое-то время (1-3 нед, в зависимости от Т1/2 препарата и его активных метаболитов и от скорости снижения дозы) больной не получает снотворных вообще. Это позволяет определить как необходимость снотворных, так и их эффект. Полезно также каждые 3- 6 мес проверять, нуждается ли (и в какой степени) больной в снотворных средствах. У пожилых при приеме снотворных часто наблюдаются спутанность сознания и падения, и поэтому дозы у них должны быть особенно низкими. Если больной предпочитает психотерапию и другие немедикаментозные методы, то тем не менее целесообразно первое время принимать снотворные 2-3 раза в неделю.

Литература

1. Akerstedt, Т. Sleepiness as a consequence of shift work. Sleep 11:17-34, 1988.

2. Aldrich, M. S. Automobile accidents in patients with sleep disorders. Sleep 12:487-494,1989.

3. Balter, M. В., Uhlenhuth, E. H. The beneficial and adverse effects of hypnotics. J. Clin. Psychiatry 52:16-23, 1991.

4. Dement, W. С. The proper use of sleeping pills in the primary care setting. J. Clin. Psychiatry 53 (12[Suppl]):50-56, 1992.

5. Dement, W. С., Mitler, M. M. It’s time to wake to the importance of sleep disorders. J.A.M.A. 269:1548-1550, 1993.

6. Ford, D. E., Kamerow, D. B. Epidemiologic study of sleep disturbances and psychiatric disorders: An opportunity for prevention? J.A.M.A. 262:1479-1484,1989.

7. Galiup Organization. Sleep in America. Princeton, NJ: National Sleep Foundation, 1991.

8. Jacques, С. H. M„ Lynch, J. C., Sarnkoff, J. S. The effects of loss of sleep on cognitive performance of resident physicians. J. Fam. Pract. 30:223-229,1990.

9. Jick, H., Hunter. J. R., et al. Sedating drugs and automobile accidents leading to hospitalization. Am. J. Public Health 71:1399-1400, 1981.

10. Johnson, L. С., Spinweber, С. L. Good and poor sleepers differ in Navy performance. Milit. Med. 148:727-731, 1983.

11. Lauber, J. К.., Kayten, P. K.. Sleepiness, circadian dysrhythmia, and fatigue in transportation system accidents. Sleep 11:503-512, 1988.

12. Martikainen, К.., Urponen, H., et al. Daytime sleepiness: A risk factor in community life. Acta Neurol. Scand. 86:337-341, 1992.

13. Saizman, С., Fisher, J., et al. Cognitive improvement following benzodi-azepine discontinuation in elderly nursing home residents. Int. J. Geriatr. Psychiatry 7:89- 93,1992.

14. Shader, R. 1., Greenblatt, D. J., Balter, M. B. Appropriate use and regulatory control of benzodiazepines.J. Clin. Pharmacol. 31:781-784,1991.

15. Walsh, J. К., Mahowald, M. W. Avoiding the blanket approach to insomnia: Targeted therapy for specific causes. Postgrad. Med. 90:211 224,1991.

Авторы: Шейдер Р., Гринблат Д.

Источник: Психиатрия. Под редакцией Р. Шейдера. Пер. с англ. – М., Практика, 1998. – 485 с.

I. Общие сведения

Тик – распространенное явление. В той или иной форме он встречается у 20% детей и подростков и у 10-20% взрослых. Тик характеризуется стереотипными, быстрыми, повторяющимися, неритмичными двигательными или голосовыми актами, возникающими непроизвольно и неожиданно. В более редких случаях тики бывают особенно стойкими или тяжелыми, и в последних классификациях (МКБ-10, DSM-TV) такие тики выделены в группу тикозных расстройств. Одно из таких расстройств – синдром Жиль де ла Туретта (в DSM-IV – расстройство Туретта), представляющий собой типичное психоневрологическое заболевание. Этот синдром характеризуется множественными двигательными и голосовыми тиками (моргание, пожимание плечами, покашливание, произношение фраз или слов, например «нет»), то усиливающимися, то ослабевающими. Он возникает в детском или подростковом возрасте и сопровождается неврологическими, поведенческими и эмоциональными нарушениями. Синдром Жиль де ла Туретта чаще всего бывает наследственным.

Впервые об этом синдроме сообщил французский врач Жан-Мари Гаспар Итар в 1825 г. Он наблюдал знатную даму, страдающую стойкими двигательными и голосовыми тиками; она издавала лающие звуки, вскрикивала непристойности (копролалия) и т. д. В 1885 г. тики были подробно описаны французским невропатологом Жоржем Жиль де ла Туреттом. Он обобщил наблюдения Итара, описания так называемых «мэнских прыгунов» и собственные наблюдения. Шарко предложил называть «тикозную болезнь» синдромом Жиль де ла Туретта. Вскоре к этому синдрому стали относить расстройство, проявляющееся множественными двигательными и голосовыми тиками, начинающееся в детском или подростковом возрасте и имеющее хроническое течение. В начале XX века появились психоаналитические теории его происхождения. Согласно этим теориям, оно вызвано неосознанными конфликтами. Сообщения о случаях синдрома Жиль де ла Туретта заполняли научную литературу того времени. В работе Фрейда «Исследования истерии» приводился случай женщины, страдавшей лицевыми тиками и нервозностью; по всей видимости, у нее был нераспознанный синдром Жиль де ла Туретта.

Современные, научно обоснованные представления о синдроме Жиль де ла Туретта сформировались благодаря работам Артура и Элейн Шапиро (60-80-е годы). В это же время были получены данные об эффективности при синдроме Жиль де ла Туретта галоперидола и других нейролептиков (например, пимозида), и это заболевание, так же как и другие тики, было подробно описано и систематизировано в соответствии с синдромологической ориентацией последних лет. В 80-е годы был достигнут значительный прогресс в понимании этиологии, наследования и эпидемиологии тиков. Множество работ было посвящено медикаментозному лечению, причем в них использовались не только нейролептики, но и клонидин (стимулятор альфа2-адренорецепторов), блокаторы опиатных рецепторов и другие препараты. В то же время в патофизиологии, возрастной нейрофизиологии, психопатологии и терапии этих нарушений многое пока еще неясно.

Таблица 1 Примеры тиков

II. Клиническая картина и классификация

Тики могут затрагивать отдельные мышцы или группы мышц. Их различают по тому, какие мышцы вовлечены, по частоте и продолжительности. Кроме того, выделяют простые и сложные тики (табл. 26.1); в последних участвуют несколько мышечных групп. В соответствии с современными критериями, тикозное расстройство (см. п. 1) диагностируется, если тик продолжается более 14 дней. К этим расстройствам относится преходящий тик (в МКБ-10 – транзиторное тикозное расстройство), продолжительностью больше двух недель, но меньше года, и хронический тик (в МКБ-10 – хроническое двигательное или голосовое тикозное расстройство), продолжительностью больше года. Диагностические критерии синдрома Жиль де ла Туретта, хронического тика и преходящего тика приведены соответственно в табл. 26.2. 26.3 и 26.4. У всех трех расстройств есть общие черты – например, возрастание частоты тика при тревоге и стрессе, наличие тика во сне. В некоторой степени тик зависит от внушения, так как он может усиливаться, когда о нем говорят. С другой стороны, тики могут несколько подавляться волевым усилием, уменьшаться при сосредоточении на чем-либо или при отвлечении.

III. Течение

Как уже отмечалось, синдром Жиль де ла Туретта характеризуется множественными двигательными и голосовыми тиками и протекает волнообразно. Заболевание обычно начинается до 21 года: как правило, в 6-7 лет появляются тики мышц лица, головы или шеи, затем в течение нескольких лет они распространяются сверху вниз. Голосовые тики обычно появляются в 8-9 лет, а в II-12 лет присоединяются навязчивости и сложные тики. У 40-50%) больных имеются черты СНВГ. Тики и навязчивости обычно сохраняются в течение всей жизни. Однако со временем симптоматика обычно стабилизируется, и возможны длительные периоды, когда большинство или все проявления болезни уменьшаются или полностью исчезают. Течение хронического тика обычно такое же. Поэтому (а также по многим другим причинам) его иногда считают вариантом синдрома Жиль де ла Туретта.

Таблица 2. Диагностические критерии синдрома Жиль де ла Туретта

1. Множество двигательных и один или более  голосовых тиков, хотя не всегда одновременно.
2. Тики возникают много раз в течение дня, обычно приступообразно, практически ежедневно или с перерывами, в течение года и более.
3. Количество, частота, сложность, выраженность и локализация тиков меняются.
4. Тик не связан с непсихическими заболеваниями, такими, как болезнь Гентингтона, вирусный энцефалит, интоксикации или двигательные расстройства, вызванные лекарственными препаратами.

DSM-IV Options book: Work in Progress. Copyright, American Psychiatric Association, 1991.

IV. Сочетаемость с другими заболеваниями

Тики часто сочетаются с другими нарушениями, хотя эта взаимосвязь до конца не ясна. При синдроме Жиль де ла Туретта часто наблюдаются навязчивости, гиперактивность, нарушение внимания, парциальные задержки развития, тревожность и агрессивность. Тики. поведенческие, когнитивные и эмоциональные нарушения могут быть проявлением общего нарушения торможения.

Для всех возрастных и половых групп (см. п. V) характерна высокая сочетаемость синдрома Жиль де ла Туретта с неврозом навязчивых состояний (см. гл. 5). Навязчивости той или иной степени выраженности отмечаются у 20-40% больных с синдромом Жиль де ла Туретта, а у их близких родственников повышена частота невроза навязчивых состояний. Иногда отличить сложный двигательный тик от навязчивых действий бывает трудно, особенно у детей, не способных описать мысли и ощущения, сопровождающие эти действия. Кроме того, в последнее время все чаще говорят о субъективном компоненте тика (сенсорный тик, позывы к тику), а это еще больше стирает различия между тиками и навязчивыми действиями. Помогает отличить их то, что в основе навязчивых действий, в отличие от сложных тиков, лежит подсознательная «перестраховка». Для большинства больных с синдромом Жиль де ла Туретта характерны гиперактивность, нарушение внимания и импульсивность. В некоторых исследованиях отмечалось, что у 50-75% больных с синдромом Жиль де ла Туретта имеются также проявления, соответствующие критериям СНВГ (см. гл. 18). Природа взаимосвязи между этими двумя синдромами изучена недостаточно. Часто наблюдаются также парциальные задержки развития речи и школьных навыков. Они могут быть обусловлены конструкционной апраксией, выявляемой у многих больных при психологическом тестировании. При синдроме Жиль де ла Туретта нередко наблюдается тревожность, вплоть до тревожных расстройств (паническое расстройство, простые фобии и социофобия). Характерны агрессивность и импульсивность, однако неясно, являются ли они первичными или развиваются вторично в связи с чувством неполноценности и деморализацией.

Таблица 3. Диагностические критерии хронического тика

1. Одновременно  имеются либо двигательные, либо голосовые  тики.
2. Тики возникают много раз в течение дня, практически ежедневно или с перерывами, в течение года и более.
3. Тик не связан с непсихическими заболеваниями, такими, как болезнь Гентингтона, вирусный энцефалит, интоксикации или двигательные расстройства, вызванные лекарственными препаратами.

DSM-IV Options Book: Work in Progress. Copyright, American Psychiatric Association. 1991.

V. Распространенность

Данные о распространенности синдрома Жиль де ла Туретта противоречивы. Это может быть связано с различиями в диагностических критериях, методах отбора и анкетирования, половыми и возрастными различиями в исследованных выборках и объемом этих выборок. Тем не менее результаты многих исследований в основном совпадают. Можно считать, что риск заболевания синдромом Жиль де ла Туретта в течение жизни составляет 0,1-1%. Лица мужского пола (дети и взрослые) болеют в 3-4 раза чаще. По некоторым данным, во взрослом возрасте синдром Жиль де ла Туретта начинается в 10 раз реже, чем в детском и подростковом.

VI. Наследственность

Данные о наследовании получены преимущественно в результате генеалогических и близнецовых исследований. Показано семейное накопление синдрома Жиль де ла Туретта, хронического тика и невроза навязчивых состояний. Обнаружена высокая конкордантность тиков у однояйцовых близнецов (50-90%) по сравнению с двуяйцовыми (около 10%). В исследовании небольшой группы однояйцовых близнецов, оба или один из которых страдали синдромом Жиль де ла Туретта, были обнаружены также СНВГ (у 75% обследованных), тревожные расстройства (у 40%) и невроз навязчивых состояний (у 20%i). У родственников больных с синдромом Жиль де ла Туретта первой степени родства выше распространенность этого синдрома. хронического тика и невроза навязчивых состояний. Генетические данные свидетельствуют об аутосомно-доминантном наследовании синдрома Жиль де ла Туретта с неполной пенетрантностью. Среди носителей предполагаемого гена лица мужского пола больны в 99% случаев, а женского – около 70%. Существует также мнение о полудоминантном, полурецессивном наследовании. Есть также данные, что носительство гена, вызывающего синдром Жиль де ла Туретта у лиц мужского пола, сопровождается повышенной вероятностью невроза навязчивых состояний у лиц женского пола.

VII. Этиология и патогенез

Этиология и патогенез синдрома Жиль де ла Туретта и других тиков изучены мало. В последние 10 лет интенсивно изучались морфологические и медиаторные основы синдрома Жиль де ла Туретта. В этих работах выявлены диффузные нарушения в головном мозге, преимущественно в базальных ядрах и лобных долях. Предполагается определенная роль некоторых медиаторов и нейромодуляторов, включая дофамин, серотонин и эндогенные опиоиды. Экспериментальных моделей пока нет, хотя выявлено некоторое сходство со спонтанно развивающимися двигательными и голосовыми тиками у лошадей. Исследования мозгового кровотока и обмена глюкозы методами позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной томографии позволяют предположить, что при синдроме Жиль де ла Туретта изменена (повышена или понижена, иногда – несимметрично) функциональная активность лобных долей и базальных ядер.

Таблица 4. Диагностические критерии преходящего тика

1. Одиночные или множественные двигательные или голосовые тики (или и те, и другие) возникают много раз  в течение дня, практически ежедневно, в течение не менее 2 нед, но не более  года подряд.
2. В анамнезе нет периодов, когда тик непрерывно сохранялся более года и соответствовал критериям синдрома Жиль де ла Туретта или хронического тика.
3. Тик не связан с непсихическими заболеваниями, такими, как болезнь Гентингтона. вирусный энцефалит, интоксикации или двигательные расстройства, вызванные лекарственными препаратами.

DSM-IV Options Book: Work in Progress. Copyright, American Psychiatric Association 1991.

VIII. Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз между тиками и другими непроизвольными движениями (табл. 26.5) бывает сложным. Характерных лабораторных данных нет. Диагноз основывается на клинической картине – осмотре, анамнезе и наблюдении. Для тикозных движений типична повторяемость, быстрота, неритмичность и непроизвольность. В то же время некоторые больные с синдромом Жиль де ла Туретта считают, что тик – это произвольная реакция на предшествующее ему ощущение. Для этого синдрома характерно волнообразное течение и начало в детском или подростковом возрасте. Основные заболевания, с которыми дифференцируют синдром Жиль де ла Туретта, следующие.

А. Хорея Сиденгама (малая хорея) – неврологическое осложнение ревматизма, при котором наблюдаются хореические и атетозные движения, в том числе – туловища.

Б. Болезнь Гентингтона (хорея Гентингтона) – аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся хореей и деменцией и начинающееся в 40-60 лет.

В. Болезнь Паркинсона – заболевание позднего возраста, характеризующееся маскообразностью лица, нарушением походки, повышением мышечного тонуса по типу «зубчатого колеса», тремором покоя в виде «катания пилюль».

Г. Лекарственные экстрапирамидные расстройства нередко развиваются на фоне лечения нейролептиками. К ним относятся, например, поздние нейролептические гиперкинезы (см. гл. 27). Поскольку нейролептики принимают и при синдроме Жиль де ла Туретта, то перед началом лечения, особенно с использованием этих средств, необходимо подробно описать все имеющиеся у больного двигательные расстройства.

Таблица 5. Типы непроизвольных движений, требующие дифференциального диагноза с тиками

IX. Диагностика

Диагностика основана на характерном течении болезни и картине тика. Поскольку тик часто не проявляется во время врачебного осмотра, первостепенное значение имеет анамнез. Его собирают не только у больного, но и у его родных, друзей и учителей, и при этом очень важно, чтобы источники информации были надежными. Анамнез должен включать подробные данные о перенесенных заболеваниях и особенностях развития, приеме лекарственных и наркотических средств, образовании, работе, социальных и межличностных отношениях. Кроме того, собирают семейный анализ, охватывающий по крайней мере три поколения. Наконец, подробно выясняют, как возникло и развивалось двигательное нарушение. При общем и неврологическом обследовании измеряют вес, рост, определяют наличие или отсутствие анатомических дефектов, оценивают позу, походку и рефлексы. Подробно описывают патологические движения. У детей для количественной оценки тика можно использовать адаптированную шкалу аномальных непроизвольных движений (AIMS). Можно также применять стандартизированные опросы с видеозаписью, используемые в исследовательских работах. При психиатрическом обследовании особое внимание обращают на расстройства, сочетающиеся с синдромом Жиль де ла Туретта, – невроз навязчивых состояний, СНВГ, парциальные задержки развития, тревожные расстройства и нарушения аффектов (в том числе агрессивность и импульсивность). В их выявлении могут помочь структурированные опросники (диагностический опросник для детей, DISC; диагностический опросник для детей и подростков, DICA, и другие). Кроме того, такие опросники дают количественную оценку частоты и интенсивности тиков, а следовательно, и возможность судить об эффективности лечения. Имеются стандартизированные шкалы специально для синдрома Жиль де ла Туретта; они были созданы для научных исследований, но могут быть полезны и в клинической практике. К ним относятся полная шкала синдрома Жиль де ла Туретта (TSGS). Иельская полная шкала выраженности тиков (Y-GTSS) и шкала проявлений синдрома Жиль де ла Туретта (TSSL). Могут быть также использованы шкалы для невроза навязчивых состояний и СНВГ.

Чрезвычайно важны данные, полученные из дополнительных источников. Из поликлинических историй болезни можно узнать об особенностях развития в детстве, перенесенных заболеваниях, предпринимавшемся ранее лечении (в том числе стационарном), данных лабораторных исследований. У детей с синдромом Жиль де ла Туретта часто бывают трудности в обучении, и поэтому необходимо ознакомиться с журналами успеваемости и побеседовать с учителями по телефону об особенностях поведения, внимания, общения и проявления эмоций у ребенка. При академической неуспеваемости или профессиональных трудностях показано психологическое исследование, особенно речи. Такое исследование позволяет выявить как дефекты, так и сильные психологические стороны больного, и о них следует сообщить тем специалистам, которые занимаются его академической и профессиональной реабилитацией.

Из всего этого видно, что при тиках возможны нарушения в самых разных сферах жизнедеятельности больного и поэтому необходимо, чтобы в оценке его состояния участвовали многие специалисты. До начала терапии лечащий врач должен обобщить все полученные данные и обсудить их с больным и членами его семьи.

X. Лечение

Цель лечения – не только уменьшить или ликвидировать тик, но и улучшить социальную адаптацию и способствовать правильному развитию.

А. Общие психологические принципы

1. На всем протяжении лечения необходимо ободрять больного, внушать ему веру в себя и формировать и поддерживать его чувство собственной полноценности. Это важно потому, что большинство больных с тиками не уверены в себе и ранимы.
2. Уже на стадии диагностики проводят просветительную работу: больному рассказывают о природе и проявлениях заболевания, методах его диагностики и лечения.
3. Больной и члены его семьи должны знать, что тики не произвольны. Это очень важно психологически, так как родные больного часто замечают, что иногда он может сдержать тик. В результате одни начинают считать тик болезнью, другие – распущенностью. Такие споры бессмысленны, и их надо пресекать. Гораздо полезнее настроить больного на борьбу с любыми патологическими проявлениями, каково бы ни было их происхождение.
4. Очень важна тренировка сдерживания. Даже когда медикаментозное лечение эффективно, тик все равно редко ликвидируется полностью. Иногда бывает необходим временный отдых в спокойной обстановке, так как конфликты и стресс усиливают тик. В школе полезно предоставлять детям дополнительные перемены, в том числе в специальных комнатах, где они могли бы успокоиться, передохнуть и сдержать позывы к тику.

Б. Медикаментозное лечение

1. Общие принципы. На сегодняшний день медикаментозное лечение – основной метод терапии тиков. В то же время решение об этом лечении должно быть тщательно продуманным. Такое лечение необходимо, когда проявления заболевания мешают семейной жизни, учебе, работе, межличностным взаимоотношениям или препятствуют нормальному развитию. Иногда тик бывает умеренным, но тяжело переживается самим больным или его близкими, и тогда тоже требуется лечение. В остальных же случаях часто достаточно наблюдения, просвещения и психологической поддержки.

Перед лечением проводят кроме полного общего, неврологического и психиатрического обследования (с заполнением, по возможности, шкалы аномальных непроизвольных движений: см. п. IX) лабораторное исследование (включая общий и биохимический анализ крови, анализ мочи) и ЭКГ.

Лечение начинают с минимальных доз, с постепенным увеличением в течение нескольких недель. При синдроме Жиль де ла Туретта в большинстве случаев применяют более низкие дозы лекарственных средств, чем при других расстройствах (табл. 26.6). Начинать лучше с монотерапии.

Из-за волнообразного течения синдрома Жиль де ла Туретта часто бывает трудно определить, сколько времени необходимо для решения об эффективности или неэффективности терапии. Как правило, после смены препарата или увеличения дозы выжидают две недели (это не касается, разумеется, тех случаев, когда возникают выраженные побочные эффекты). Необходимо помнить, что симптоматика сильно зависит от стрессовых факторов.

2. Нейролептики. В конце 60-х годов для лечения двигательных и голосовых тиков при синдроме Жиль де ла Туретта был впервые предложен галоперидол, и с тех пор нейролептики стали препаратами выбора при этом заболевании. Эти препараты блокируют D2-рецепторы в области базальных ганглиев. К ним относятся галоперидол и пимозид; оба они достаточно эффективны и безопасны для детей, подростков и взрослых с множественными двигательными и голосовыми тиками. Мнения как врачей, так и больных о необходимости приема нейролептиков сильно различаются. Решение об их применении зависит от тяжести симптомов и их влияния на жизнь. Если тик не очень сильно досаждает больному и не раздражает окружающих, то от нейролептиков лучше воздержаться. В то же время иногда социальное положение и характер работы требуют непременной ликвидации тика.

Таблица 6. Лекарственные средства, применяемые при тике

Начинают с минимальных доз, и повышают их очень медленно. Галоперидол детям назначают сначала в дозе 0,25 мг/сут внутрь, затем добавляют по 0,25 мг/сут еженедельно или один раз в 2 нед. Подросткам и взрослым назначают сначала 0,5 мг/сут, затем добавляют по 0,5 мг еженедельно или 1 раз в 2 нед. В большинстве случаев улучшение наступает при дозе до 5 мг/сут, хотя иногда взрослым требуется до 10-15 мг/сут.

Пимозид (см. также гл. 23. п. IV.B.3.6), видимо, обладает большим сродством к нервным путям стриатума, чем к мезокортикальным и тубероинфундибулярным путям. У него меньше побочных эффектов, чем у галоперидола. Однако один из этих эффектов – это блокада кальциевых каналов, и поэтому пимозид бывает противопоказан при заболеваниях сердца, а перед его назначением необходимы ЭКГ и консультация кардиолога. Начальная доза детям – 0,5-1 мг/сут внутрь, подросткам и взрослым – 1 мг/сут внутрь. В большинстве случаев не требуется более 10 мг/сут.

Изучаются и другие неиролептики, особенно фторфеназин. Теоретически при тиках может быть эффективен любой нейролептик. В Европе (но не в США) применяют пенфлуридол. Побочные эффекты нейролептиков – прибавка в весе, седативный эффект, раздражительность. В таких случаях лучше всего уменьшить дозу или сменить препарат. Острая дистония и поздние нейролептические гиперкинезы при тех дозах, которые используются для лечения тиков, возникают редко. Тем не менее о них надо помнить, и при их появлении быстро принять соответствующие меры (назначить антипаркинсонические средства, снизить дозу и т. п.).

3. Около 10 лет при синдроме Жиль де ла Туретта применяют стимулятор альфа2-адренорецепторов (преимущественно пресинаптических адренорецепторов) клонидин (см. также гл. 13, п. 111.В.7). Полагают, что уменьшение двигательных и голосовых тиков при использовании малых доз клонидина обусловлено именно стимуляцией пресинаптических рецепторов норадренергических окончаний. Кроме того, клонидин (в отличие от нейролептиков) уменьшает возбудимость, импульсивность. невнимательность и гиперактивность, наблюдаемые иногда у больных с синдромом Жиль де ла Туретта. Начальная доза для детей – 0,025 мг/сут внутрь с последующим увеличением на 0,025 мг/сут каждые 1-2 нед. Начальная доза для подростков и взрослых – 0,05 мг/сут с последующим увеличением на 0,05 мг/сут каждые 1-2 нед. Поддерживающая доза обычно составляет 0,05-0,45 мг/сут (до 8 мкг/кг/сут). Частые побочные эффекты – седативное действие, головная боль, боль в животе. Седативный эффект обычно уменьшается в течение нескольких недель; если же он сохраняется, можно снизить дозу. Гипотензивное действие в таких дозах минимально, однако необходимо следить за АД и ЧСС.

4. Для облегчения некоторых проявлений синдрома Жиль де ла Туретта применяют новые препараты, влияющие на серотонинергическую передачу, – кломипрамин и флуоксетин. Они эффективны также при неврозе навязчивых состояний, и этим, видимо, и объясняется их действие: при синдроме Жиль де ла Туретта часто наблюдаются навязчивости (см. гл. 5), а неиролептики и клонидин при них неэффективны. Кроме того, сложные двигательные тики (например, приседания и дотрагивания до различных частей тела) иногда трудно отличить от ритуалов; интересно, что при подобных двигательных актах также более эффективны средства, влияющие на серотонинергическую передачу, чем блокаторы дофаминовых рецепторов. Флуоксетин при синдроме Жиль де ла Туретта изучен лучше, чем кломипрамин, однако по эффективности они, видимо, сходны, и выбор препарата зависит от побочных эффектов. Основное показание к применению кломипрамина и флуоксетина при синдроме Жиль де ла Туретта – это выраженные навязчивости, препятствующие нормальной жизни и не поддающиеся лечению нейролептиками.

Начальная доза флуоксетина составляет обычно 2,5-5 мг/сут внутрь детям и 5-10 мг/сут внутрь подросткам и взрослым. Диапазон доз для детей и подростков определен недостаточно, поэтому увеличивать дозу надо осторожно. Опыт показывает, что детям обычно достаточно 10-20 мг/сут, а взрослым – 20-80 мг/сут. Сочетание флуоксетина с нейролептиком может быть эффективным для лечения как тиков, так и навязчивостей (при этом иногда необходимо снизить дозу нейролептика, так как флуоксетин ингибирует микросомальные ферменты печени). Флуоксетин в капсулах выпускается только по 10 мг и 20 мг, поэтому иногда удобнее жидкая форма. Однако капсулы обходятся дешевле, и поэтому некоторые врачи рекомендуют растворять содержимое капсул в яблочном или клюквенном соке или в розовой воде (перед тем, как отмерить необходимую дозу такого раствора, его необходимо взболтать). Частые побочные эффекты – тревожность, бессонница, головная боль, анорексия и снижение веса. Возможно, эффективными могут быть также сертралин и пароксетин, однако опыт их применения недостаточен.

Начальная доза кломипрамина – 10-25 мг/сут внутрь детям и 25-50 мг/сут внутрь подросткам и взрослым. Терапевтическая доза – 100-300 мг/сут, однако терапевтический диапазон сывороточных концентраций не определен. Побочные эффекты такие же, как у других трициклических антидепрессантов (седативный эффект, сухость во рту, запор, нечеткость зрения, увеличение веса).

Ни кломипрамин, ни флуоксетин не утверждены FDA при синдроме Жиль де ла Туретта, однако рекомендованы при часто сочетающемся с ним неврозе навязчивых состояний.

5. При синдроме Жиль де ла Туретта пытались применять многие другие лекарственные средства. Возможно, при саморазрушительном поведении могут быть эффективны антагонисты наркотических анальгетиков, например налтрексон в дозе 25-75 мг/сут внутрь. Применение психостимуляторов спорно; в одном из последних исследований показано, что метилфенидат может быть полезен при сочетании синдрома Жиль де ла Туретта и СНВГ при неэффективности других средств. При дозе 0,1-0,5 мг/кг поведенческие нарушения уменьшались, а тик не усугублялся. Изучаются также бензодиазепины (лоразепам, клоназепам). В некоторых исследованиях было отмечено уменьшение двигательных тиков – возможно, в связи со снижением тревожности. Кроме того, бензодиазепины могут использоваться при навязчивых страхах или панических приступах, которые также могут сопровождать синдром Жиль де ла Туретта.

В. Психотерапия

1. Применяются как самые простые (для снижения позывов и сдерживания тиков), так и сложные (при навязчивостях и сложных тиках) методы поведенческой психотерапии. Методы психической релаксации (глубокое дыхание, медитация и другие, в том числе с использованием специальных видеофильмов) могут быть полезны при тревожности или стрессе у больных с синдромом Жиль де ла Туретта. Используются также напряжение мышц при позыве к тику и замещение социально неприемлемых тиков более безобидными. При тренировке сдерживания тиков важно постоянно подбадривать больного, а при неудачах предотвращать появление чувства вины или тревожности. Иногда эффективны методы типа «подобное – подобным», или методы утомления тика: больной долго усиленно воспроизводит тик, что теоретически должно приводить к развитию утомления и снижению частоты тика. Примерно в половине опубликованных исследований этот метод был действенным.
2. Индивидуальная психотерапия показана, когда из-за тика нарушены взаимоотношения со сверстниками, семьей, однокашниками или коллегами. Особенно она эффективна, если имеется тревожность, стресс или умеренная депрессия. Индивидуальная психотерапия позволяет восстановить или повысить уверенность больного в себе и его самооценку, научить его владеть собой.
3. При синдроме Жиль де ла Туретта чрезвычайно полезна работа с семьей больного, включая семейную психотерапию. С родителями ребенка необходимо встретиться хотя бы один раз – на стадии обследования. Лучше же, чтобы они (и другие члены семьи) принимали как можно более активное участие в лечении; в идеальном случае именно семья должна быть источником моральной поддержки. Семейная психотерапия показана, когда из-за сосредоточения ребенка на болезни нарушилось развитие семейных отношений или стали возникать конфликты с братьями и сестрами. Кроме того, ее проводят, если те или иные патологические проявления затрагивают всю семью.
4. Иногда очень эффективна групповая психотерапия. В США создана большая, хорошо организованная Национальная ассоциация больных синдромом Жиль де ла Туретта. В ее местных отделениях больные могут получить курсы групповой психотерапии, необходимую информацию и поддержку.

Г. Просветительная работа. Во всех случаях необходимо обучение больных и членов их семей. Этот процесс начинается уже на стадии обследования. Узнав диагноз, больные и их близкие обычно испытывают облегчение. Необходимо использовать любую возможность для того, чтобы обсудить с больным волнующие его вопросы.

Д. Академическая и профессиональная реабилитация. Детям с тиками трудно учиться и общаться со сверстниками. Часто сочетающиеся с синдромом Жиль де ла Туретта парциальные задержки развития школьных навыков, СНВГ и невроз навязчивых состояний приводят к академической неуспеваемости. Врач должен принимать участие в обучении ребенка, консультировать его учителей, помогать в составлении программ. При обучении важно сформировать ненапряженный, иногда индивидуальный график занятий, составить четкий план выполнения задания, обеспечить поддержку, в том числе со стороны соседа по парте. Иногда полезно временно покидать класс или рабочее место. Во время экзаменов также возможны перерывы или же предоставление неограниченного времени для подготовки. Некоторым больным, особенно с затруднениями письма, необходимо брать в учебные аудитории бесшумные пишущие машинки или компьютеры. Детям с синдромом Жиль де ла Туретта бывают чрезвычайно полезны специальные (наряду с общими) занятия физкультурой, которые можно организовать и в школе. Учебные нагрузки должны быть адаптированы к возможностям ребенка. Врач должен проводить разъяснительную работу и с сослуживцами больного. Помогают четкий план работы, разделение задачи на части, гибкий временной график и достаточное рабочее пространство.

Литература

1. Cohen, D. J„ Brunn, R. D., Leckman, J. F. Tourette’s syndrome and tic disorders: Clinical understanding and treatment. New York: Wiley, 1988.

2. Comings, D. E. Tourette syndrome and human behavior. Duarte, CA: Hope Press, 1990.

3. George, M. S., Trimble, M. R., et al. Obsessions in obsessive-compulsive disorder with and without Gilles de la Tourette’s syndrome. Am. J. Psychiatry 150:93-97.1993.

4. Leckman, J., Hardin. M., et al. Clonidine treatment of Gilles de la Tourette’s syndrome. Arch. Gen. Psychiatry 48:324-328, 1991.

5. Pauls, D. L., Towbin, K„ et al. Gilles de la Tourette syndrome and obsessive-compulsive disorder: Evidence supporting a genetic relationship. Arch. Gen. Psychiatry43:1180-1183,1986.

6. Riddle, M., Hardin, M., et al. Fluoxetine treatment of children and adolescents with Tourette’s and obsessive-compulsive disorders: Preliminary clinical experience. J. Am. Acad. Child. Adol. Psychiatry 29:45-48, 1990.

7. Shapiro. А. К., Shapiro, E. S., et al. Gilles de la Tourette syndrome (2nd ed.). New York: Raven, 1988.

8. Singer, H. S.. Walkup, J. T. Tourette syndrome and other tic disorders Medicine 70:15- 32,1991

Авторы: Коффи Б., Шейдер Р.

Источник: Психиатрия. Под. редакцией Р. Шейдера. Пер. с англ. – М., Практика, 1998. – 485 с.

В статье отражены современные представления о ночном энурезе, распространенность которого среди детей 6-летнего возраста достигает 10%. Представлены существующие варианты классификации этого состояния, описаны этиология и вероятные патогенетические механизмы ночного энуреза. Отдельный раздел посвящен проблеме контроля за функцией мочевого пузыря у детей, включая такие мультидисциплинарные аспекты, как генетические факторы ночного энуреза, циркадный ритм секреции некоторых важнейших гормонов, регулирующих экскрецию воды и солей (вазопрессин, атриальный натрийутретический гормон и т.д.), а также роль урологических нарушений и психопатологических/психосоциальных факторов. Для врачей различных специальностей интерес представляет та часть статьи, которая посвящена вопросам диагностики ночного энуреза, а также дифференциальной диагностике и современным подходам к лечению этого вида патологии у детей (как медикаментозным, так и немедикаментозным). В предлагаемой статье обобщен собственный опыт авторов и данные отечественных и зарубежных исследований последних лет в области изучения различных аспектов ночного энуреза у детей.

Ключевые слова: энурез, ночной энурез, десмопрессин

Расстройства акта мочеиспускания по типу энуреза известны с глубокой древности. Первые упоминания об этом состоянии встречаются еще в древнеегипетских папирусах и относятся к 1550 году до н.э. Термином «энурез» (от греческого «enureo» – мочиться) обозначают недержание мочи. Ночным энурезом называют недержание мочи по достижении возраста, в котором ожидается достижение контроля за функциями мочевого пузыря [1]. В настоящее время в качестве такого критерия определяют 6-летний возраст.

Мальчики страдают ночным энурезом в два раза чаще, чем девочки, по другим данным это соотношение составляет 3 : 2 [2, 3].

Вообще считается, что ночное недержание мочи является скорее не болезнью, а представляет этап в развитии контроля за физиологическими отправлениями. Различными аспектами лечения энуреза занимаются врачи самых разных специальностей: детские неврологи, педиатры, психиатры, эндокринологи, нефрологи, урологи, гомеопаты, физиотерапевты и т.д. Такое обилие специалистов, участвующих в разрешении проблемы ночного энуреза, отображает все разнообразие причин, приводящих к возникновению у детей недержания мочи.

Распространенность. Ночной энурез – чрезвычайно частое явление в детской популяции, относящееся к числу возраст-зависимых состояний. Принято считать, что в возрасте 5 лет этим состоянием страдают 10% детей, а к 10-летнему возрасту – 5%.

Впоследствии, по мере взросления, распространенность ночного недержания мочи значительно снижается; среди 14-летних подростков энурезом страдает около 2%, а к 18-летнему возрасту – лишь каждый сотый индивид [4]. Хотя эти показатели свидетельствуют о высокой частоте спонтанных ремиссий, даже среди взрослых ночным энурезом в общей популяции страдают около 0,5%. Частота встречаемости энуреза зависит не только от возраста, но и от пола ребенка.

Классификация. Принято выделять первичный (персистирующий) ночной энурез (если пациент никогда не имел контроля за мочевым пузырем) и вторичный (приобретенный, если ночное недержание мочи появляется после периода стабильного контроля за мочеиспусканием), а также осложненный и неосложненный (к неосложненным относят случаи ночного энуреза, при которых объективно отсутствуют отклонения в соматическом и неврологическом статусах, а также изменения в анализах мочи) [2, 5, 6]. Таким образом, у пациентов с первичным ночным энурезом физиологический рефлекс торможения мочеиспускания («сторожевой») изначально не сформирован и эпизоды «упускания» мочи сохраняются по мере взросления ребенка, а при вторичном энурезе ночное мочеиспускание возникает после длительного «сухого» периода (свыше 6 месяцев) [1]. При этом отмечается, что первичный ночной энурез встречается в 3-4 раза чаще, чем вторичный. Кроме того, ранее нередко выделяли так называемые «функциональную» и «органическую» формы энуреза. В последнем случае подразумевалось, что имеют место патологические изменения со стороны спинного мозга при дефектах развития. К функциональным формам энуреза относили ночное (реже – дневное) недержание мочи вследствие воздействия психогенных факторов, дефектов воспитания, перенесенных травм (включая психические) и инфекционных заболеваний (включая инфекции мочевыводящих путей) [2].

По-видимому, такая классификация является несколько условной. H.Watanabe (1995) после обследования представительной группы пациентов с использованием ЭЭГ и цистометрографии (1033 ребенка) предлагает выделять 3 типа ночного энуреза: 1) тип I (характеризуется ЭЭГ-ответом на растяжение мочевого пузыря и стабильной цистометрограммой), 2) тип IIa (характеризуется отсутствием ЭЭГ-ответа при переполнении мочевого пузыря, стабильной цистометрограммой), 3) тип IIb (характеризуется отсутствием ЭЭГ-ответа на растяжение мочевого пузыря и нестабильной цистометрограммой только во время сна) [7]. Этот автор расценивает ночной энурез типов I и IIa, как, соответственно, умеренную и выраженную дисфункцию пробуждения, а ночной энурез типа IIb – как латентный нейрогенный мочевой пузырь.

Если у ребенка отмечается недержание мочи не только в ночное, но и в дневное время, то это может означать, что он испытывает какую-либо проблему эмоционального или неврологического плана. Что касается ночного энуреза, то он нередко отмечается у детей, которые исключительно крепко спят (так называемая «профундосомния»).

Невротический энурез чаще встречается среди застенчивых, пугливых, «забитых» детей с поверхностным нестабильным сном (такие пациенты обычно очень переживают по поводу имеющегося дефекта). Неврозоподобный энурез (бывает первичным и вторичным) характеризуется сравнительно безразличным отношением к эпизодам энуреза на протяжении длительного времени (до подросткового возраста), а впоследствии усиленными переживаниями по этому поводу [2].

Имеющаяся классификация энуреза не вполне отвечает современным представлениям об этом патологическом состоянии. Поэтому J.Noorgard и соавторы предлагают выделять понятие «моносимптоматический ночной энурез», который встречается у 85% пациентов [1]. Cреди пациентов с моносимптоматическим ночным энурезом выделяют группы с ночной полиурией или без таковой, реагирующих или не реагирующих на терапию десмопрессином, и, наконец, подгруппы с нарушениями пробуждения или дисфункциями мочевого пузыря.

Этиология и патогенез. При ночном энурезе этиология является чрезвычайно мультифакториальной. Нельзя исключить, что это патологическое состояние включает несколько подтипов, различающихся по следующим признакам: 1) время появления (с рождения или, по крайней мере, после 6-месячного периода стабильного контроля за мочевым пузырем), 2) симптоматология (только ночной энурез – моносимптоматический или сочетанное недержание мочи в ночное и дневное время), 3) реакция на десмопрессин (хороший или плохой ответ), 4) ночная полиурия (наличие или отсутствие) [8]. Высказывается предположение, что ночной энурез представляет целую группу патологических состояний с различной этиологией [9]. Тем не менее принято рассматривать 4 основных этиологических механизма недержания мочи: 1) врожденное нарушение механизмов формирования условного «сторожевого» рефлекса, 2) задержка становления навыков регуляции мочеиспускания, 3) нарушения приобретенного рефлекса мочеиспускания из-за воздействия неблагоприятных факторов, 4) наследственная отягощенность [10].

Основные причины энуреза. Среди причин возникновения ночного энуреза можно перечислить следующие: 1) инфекции, 2) пороки развития и нарушения функций почек, мочевого пузыря и мочевыводящих путей, 3) поражения нервной системы, 4) психологические стрессы, 5) неврозы, 6) расстройства психики (реже) [1, 2]. Именно поэтому прежде всего необходимо бывает убедиться, что у ребенка с недержанием мочи отсутствуют признаки воспаления со стороны мочевого пузыря (цистит) или какие-либо другие нарушения со стороны мочевыделительной системы (нужно сделать соответствующие анализы мочи и провести все необходимое обследование по назначению нефролога или уролога). Если мочеполовая система у ребенка не имеет патологии, то можно предположить, что нарушается передача мозгу информации о переполненности мочевого пузыря, то есть имеет место частичная незрелость центральной нервной системы.

Появление в семье второго (или очередного) ребенка вполне ожидаемо может привести к «мокрым ночам» у его более старшего брата (или сестры). При этом старший ребенок как бы «инфантилизируется» и разучивается контролировать мочеиспускание в виде осознанного или неосознанного протеста против кажущегося дефицита внимания, любви и ласки со стороны родителей, всецело озабоченных, в первую очередь, «новым» ребенком. Подобная ситуация иногда встречается при таких типичных ситуациях, как переход в другую школу, перевод в другой детский сад или даже переезд на новую квартиру.

Ссоры между родителями или развод также могут привести к аналогичной ситуации, как и излишняя строгость в воспитании и физические наказания детей.

Контроль за функцией мочевого пузыря. Существуют значительные индивидуальные колебания в сроках становления стабильного самостоятельного контроля за мочеиспусканием. Многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов показывают, что контроль за актом мочеиспускания в период ночного сна формируется позже, чем аналогичная функция при бодрствовании в дневное время: примерно у 70% детей – к 3 годам, у 75% детей – к 4 годам, свыше 80% детей – к 5-летнему возрасту, у 90% детей – к возрасту 8,5 лет [11].

Не подлежит сомнению, что контроль за функцией мочевого пузыря (и ночной энурез) зависят от ряда факторов: 1) генетических, 2) циркадного ритма секреции ряда гормонов (вазопрессин и др.), 3) наличия урологических нарушений, 4) задержки созревания нервной системы, а также 5) психосоциального стресса и некоторых видов психопатологии [1, 6].

Генетические факторы. Среди генетических факторов внимания заслуживают семейный анамнез, тип наследования, а также локализация патологического (дефектного) гена.

Скандинавские исследователи обнаружили, что при условии наличия энуреза в анамнезе у обоих родителей, риск появления ночного энуреза у их детей составляет 77%, а если энурезом страдал лишь один из родителей – 43% [12, 13].

Генеалогический метод исследования близнецов показал, что уровни конкордантности по энурезу для монозиготных близнецов почти в 2 раза выше, чем для дизиготных: соответственно 68 и 36%. Cравнительно недавно проведено соответствующее генотипирование и установлена генетическая гетерогенность по энурезу с вероятными локусами генетических нарушений в хромосоме 13 (13q13 и 13q14.2), – этот регион в настоящее время известен под названием «ENUR1», а также на хромосоме 12q. H.Eiberg (1995) указывает, что к формированию ночного энуреза причастен один аутосомно-доминантный ген с пониженной пенетрантностью, то есть подверженный влиянию со стороны факторов окружающей среды и/или других генов [15].

Среди мальчиков 70% монозиготных близнецов характеризовались конкордантностью по ночному энурезу против 31% у дизиготных близнецов мужского пола [12]. Среди девочек указанное соотношение составляло, соответственно, 65 и 44% (статистически достоверных различий не выявлено). По-видимому, среди девочек генетическое влияние не столь значимо, как для мальчиков.

Циркадный ритм секреции некоторых гормонов (регулирующих экскрецию воды и солей). В норме у индивидов отмечаются выраженные циркадные (околосуточные) вариации в выработке и осмоляльности мочи, причем ночью происходит выработка меньших объемов (концентрированной) мочи. В детском возрасте этот циркадный паттерн частично регулируется вазопрессином, а частично атриальным натрийуретическим гормоном и системой ренин-ангиотензин-альдостерон [15].

Вазопрессин. Исследованиями на волонтерах продемонстрировано, что сниженное мочеобразование в ночное время (около половины от такового в дневное время) обусловлено повышенной секрецией вазопрессина [16]. Сравнительно недавно было обнаружено, что некоторые пациенты с ночным энурезом и полиурией прекрасно реагируют на терапию десмопрессином [17]. Но среди этих детей есть небольшая группа пациентов с нормальным циркадным ритмом секреции вазопрессина (они не реагируют на названную терапию, как и дети с отсутствием ночной полиурии) [18]. Не исключено, что у этих детей нарушена ренальная чувствительность к вазопрессину и десмопрессину, как и у пациентов без ночной полиурии (с нормальными колебаниями циркадных колебаний мочеобразования, осмоляльности мочи и секреции вазопрессина).

Другие осморегулирующие гормоны. Повышенная секреция атриального натрий-уретического гормона и сниженная секреция ренина и альдостерона при обструктивных апноэ во сне объясняют увеличение мочевыделения и экскреции натрия в ночное время [19]. Высказывается предположение, что сходный механизм может иметь место при ночном энурезе у детей.

Однако имеющиеся данные указывают, что у детей с ночным энурезом секреция атриального натрийуретического гормона характеризуется нормальным циркадным ритмом, а система ренин-ангиотензин-альдостерон также не претерпевает изменений [20].

Урологические нарушения. Не подлежит сомнению, что недержание мочи (в том числе, ночное) нередко сопровождает заболевания и аномалии строения органов системы мочевыделения, выступая в роли основного или сопутствующего симптома. Характер указанных урологических нарушений может быть воспалительным, врожденным, травматическим и сочетанным.

Тривиальная инфекция мочевых путей (например, цистит) может способствовать возникновению энуреза (особенно часто это бывает у девочек).

Задержка созревания нервной системы. Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что энурез чаще встречается среди детей с задержкой темпов созревания нервной системы. Нередко ночной энурез развивается у детей на фоне органических поражений головного мозга и так называемой «минимальной церебральной дисфункции» вследствие влияния неблагоприятных факторов и патологии периода беременности и родов (антенатальное и интранатальное патологическое воздействие). Заслуживает внимания то обстоятельство, что помимо задержки темпов созревания нервной системы у детей с энурезом зачастую отмечаются сниженные показатели физического развития (масса тела, рост и т.д.), а также задержка полового созревания и несоответствие костного возраста календарному («отставание» ядер окостенения).

Что касается пациентов, у которых энурез отмечается на фоне умственной отсталости (для них вообще характерно значительное запаздывание или отсутствие формирования адекватных навыков опрятности), при последующем назначении терапии большее значение следует придавать психологическому возрасту детей (а не календарному).

Психопатология и психосоциальный стресс у пациентов с ночным энурезом. Ранее наличие ночного энуреза напрямую связывали с психологическими расстройствами. Хотя ночной энурез может у части пациентов сочетаться с наличием психиатрической патологии, это чаще происходит при вторичном энурезе с эпизодами дневного недержания мочи [21]. Распространенность ночного энуреза выше среди детей с умственным отставанием, аутизмом, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, а также моторными нарушениями и расстройствами перцепции [22]. Cчитается, что риск развития психиатрических нарушений среди девочек, страдающих энурезом, значительно выше, чем для мальчиков [23].

Нет сомнений, что психосоциальные факторы (принадлежность к социально-экономическим группам низкого обеспечения, многодетные семьи с плохими жилищными условиями, пребывание детей в специализированных учреждениях и т.д.) могут оказывать влияние на энурез [24]. Хотя точные механизмы этого влияния остаются невыясненными, энурез несомненно чаще встречается в условиях психосоциальной депривации.

Представляет интерес наблюдение, что в подобных условиях повреждается выработка гормона роста, кроме того, предполагается, что аналогичным образом может ингибироваться выработка вазопрессина (приводя к избыточному мочеобразованию в ночное время) [9]. Тот факт, что энурез нередко сочетается с малорослостью, возможно, подтверждает эту гипотезу о сочетанной депрессии выработки гормона роста и вазопрессина.

Диагностика. Ночной энурез – это диагноз, который устанавливают преимущественно на основании имеющихся жалоб, а также индивидуального и семейного анамнеза. Важно помнить, что в 75% случаев у родственников пациентов с ночным энурезом (первой степени родства) в прошлом также отмечался этот недуг. Ранее выявлено, что наличие у отца или матери эпизодов энуреза повышает риск развития у ребенка этого состояния не менее чем в 3 раза.

Анамнез. При сборе анамнеза прежде всего следует выяснить характер воспитания ребенка и формирования у него навыков опрятности. Выясняют частоту эпизодов недержания мочи, тип энуреза, характер мочеиспускания (слабость струи в процессе микции, частые или редкие позывы, болезненность при мочеиспускании), наличие в анамнезе указаний на перенесение инфекций мочевыводящих путей, а также энкопреза или запоров. Всегда уточняют наследственную отягощенность по энурезу. Внимание уделяют факту наличия обструкции дыхательных путей, а также приступов ночных апноэ и эпилептических приступов (или неэпилептических пароксизмов). Пищевая и лекарственная аллергия, крапивница (уртикария), атопический дерматит, аллергический ринит и бронхиальная астма у детей в ряде случаев могут способствовать повышенной возбудимости мочевого пузыря [1, 9]. При опросе родителей необходимо выяснить наличие среди родственников таких эндокринных заболеваний, как сахарный или несахарный диабет, нарушение функций щитовидной железы (и других желез внутренней секреции). Поскольку вегетативный статус имеет тесную зависимость от функций эндокринных желез, то любые их нарушения могут являться причиной энуреза [6].

В ряде случаев недержание мочи может быть индуцировано побочным действием транквилизаторов и антиконвульсантов (сонопакс, препараты вальпроевой кислоты, фенитоин и т.д.).

Поэтому необходимо выяснить какие из этих препаратов и в какой дозировке получает пациент (или получал ранее) [24].

Физикальный осмотр. При осмотре больного (оценка соматического статуса) помимо выявления перечисленных выше нарушений со стороны различных органов и систем, обращают внимание на состояние эндокринных желез, органов брюшной полости, урогенитальной системы. В обязательном порядке проводится оценка показателей физического развития.

Психоневрологический статус. При оценке психоневрологического статуса у ребенка исключают врожденные аномалии позвоночника и спинного мозга, двигательных и чувствительных нарушений. Обязательно исследуется чувствительность в области промежности и тонус анального сфинктера. Немаловажным является выяснение состояния психоэмоциональной сферы: характерологические особенности (патологические), наличие вредных привычек (онихофагия, бруксизм и т.п.), расстройств сна, различных пароксизмальных и неврозоподобных состояний. Проводится тщательное дефектологическое обследование по методу Векслера или с использованием тестовых компьютерных систем («Ритмотест», «Мнемотест», «Бинатест») для выяснения состояния интеллектуального развития ребенка и статуса основных когнитивных функций.

Лабораторные и параклинические исследования. Поскольку в возникновении энуреза значительная роль принадлежит урологическим нарушениям (врожденные или приобретенные аномалии мочеполовой системы: диссинергия детрузора и сфинктера, синдромы гипер- и гипорефлекторного мочевого пузыря, малая емкость мочевого пузыря, наличие обструктивных изменений в нижних отделах мочевыводящих путей: стриктуры, контрактуры, клапаны; инфекции мочевых путей, бытовые травмы и т.п.), прежде всего, необходимо исключать патологию мочевыделительной системы. Из лабораторных исследований важное значение придается исследованию мочи (включая общий анализ, бактериологический, определение функциональных возможностей мочевого пузыря и т.д.). Обязательным является проведение ультразвукового исследования почек и мочевого пузыря. При необходимости осуществляются дополнительные исследования системы мочевыделения (цистоскопия, цистоуретрография, экскреторная урография и т.п.) [25].

При подозрении на наличие аномалий развития позвоночника или спинного мозга необходимо проведение рентгенографического исследования (в 2 проекциях), компьютерной или магнитно-резонансной томографии (КТ или МРТ), а также нейроэлектромиографии (НЭМГ).

Дифференциальная диагностика. Ночное недержание мочи следует дифференцировать со следующими патологическими состояниями: 1) ночные эпилептические приступы, 2) некоторые аллергические заболевания (кожные, пищевые и лекарственные формы аллергии, уртикария и т.д.), 3) некоторые эндокринные заболевания (сахарный и несахарный диабет, гипотиреоз, гипертиреоз и т.д.), 4) ночные апноэ и частичная обструкция дыхательных путей, 5) побочные эффекты вследствие принятия лекарственных препаратов (в частности, тиоридазина и препаратов вальпроевой кислоты и т.д.) [26].

Лечение ночного энуреза. Хотя у части детей ночной энурез проходит с возрастом без всякого лечения, гарантий на этот счет не существует. Поэтому при сохранении эпизодов или стойкого недержания мочи в ночное время необходимо проведение терапии. Эффективная терапия ночного энуреза определяется этиологией указанного состояния. В этой связи подходы к лечению этого патологического состояния чрезвычайно вариабельны, поэтому на протяжении многих лет медики применяют самые разные терапевтические методы. В прошлом наличие энуреза нередко приписывалось позднему приучению ребенка к горшку, сегодня зачастую «виновными» оказываются одноразовые подгузники, хотя оба этих представления неверны.

Хотя на сегодняшний день 100% гарантии излечения ночного энуреза, к сожалению, не обеспечивает ни один из известных методов лечения, некоторые терапевтические методики считаются высокоэффективными. Их можно условно разделить на: 1) медикаментозные (с использованием различных фармакологических препаратов), 2) немедикаментозные (психотерапевтические, физиотерапевтические и др.), 3) режимные [6]. Методы и объем терапии зависят от конкретных ситуационных обстоятельств. В любом случае успешное лечение энуреза возможно только при условии активного, заинтересованного участия самих детей и их родителей.

Медикаментозные методы лечения. В тех случаях, когда ночной энурез оказывается следствием инфекции мочевых путей, необходимо проведение в полном объеме курса лечения антибактериальными препаратами под контролем анализов мочи (с учетом чувствительности выделенной микрофлоры к антибиотикам и уросептикам).

«Психиатрический» подход к терапии ночного энуреза включает назначение транквилизаторов со снотворным эффектом для нормализации глубины сна (Радедорм, Эуноктин), при резистентности к ним рекомендуется (обычно при неврозоподобных формах энуреза) прием перед сном стимуляторов (Сиднокарб) или препаратов тимолептитческого действия (амитриптилин, милепрамин и т.д.) [27]. Амитриптилин (Амизол, Триптизол, Эливел) обычно назначают в дозе 12,5–25 мг 1–3 раза в день (выпускается в таблетках и драже по 10 мг, 25 мг, 50 мг). Когда имеется подтверждение тому, что недержание мочи не связано с воспалительными заболеваниями мочеполовой системы, предпочтение отдается имипрамину (милепрамину), выпускаемому в форме драже по 10 мг и 25 мг. До 6-летнего возраста назначать вышеназванный препарат детям для лечения энуреза не рекомендуется. В случае назначения его дозируют следующим образом: до 7-летнего возраста с 0,01 г постепенно увеличивают до 0,02 г в день, в возрасте 8-14 лет: по 0,03–0,05 г в день. Существуют лечебные схемы, при которых за 1 час до отхода ко сну ребенок получает 25 мг препарата, при отсутствии видимого эффекта через 1 месяц дозу увеличивают вдвое. После достижения «сухих» ночей дозу милепрамина постепенно снижают до полной отмены [10].

При лечении невротического энуреза прибегают к назначению транквилизаторов: 1) гидроксизин (Атаракс) – таблетки по 0,01 и 0,025 г, а также сироп (в 5 мл содержится 0,01 г): детям старше 30 месяцев по 1 мг/кг массы тела/сутки в 2–3 приема, 2) медазепам (Рудотель) – таблетки по 0,01 г и капсулы по 0,005 и 0,001 г: суточная доза по 2 мг/кг массы тела (в 2 приема), 3) триметозин (Триоксазин) – таблетки по 0,3 г: суточная доза по 0,6 г в 2 приема (6-летним детям), 7 – 12-летним – около 1,2 г в 2 приема, 4) мепробамат (таблетки по 0,2 г) 0,1–0,2 г в 2 приема: утром 1/3 дозы, вечером – 2/3 дозы (курс продолжительностью около 4 недель).

С учетом того обстоятельства, что в патогенезе энуреза большую роль играет незрелость нервной системы ребенка, задержка развития, а также выраженные проявления невротизации, в настоящее время широко используются препараты ноотропного ряда (кальция гопантенат, глицин, пирацетам, фенибут, пикамилон, семакс, инстенон, глиатилин и др.) [27]. Ноотропные препараты назначают курсами по 4–8 недель в комплексе с другими видами терапии в возрастной дозировке.

Дриптан (оксибутинин гидрохлорид) в таблетках по 0,005 г (5 мг) может применяться у детей старше 5-летнего возраста при лечении ночного энуреза, возникшего вследствие 1) нестабильности функции мочевого пузыря, 2) нарушений мочеиспускания вследствие расстройств нейрогенного генеза (гиперрефлексия детрузора), 3) идиопатических нарушений функции детрузора (моторное недержание мочи). При ночном энурезе препарат обычно назначают по 5 мг 2–3 раза в день, начиная с половинной дозы во избежание развития нежелательных побочных эффектов (причем последний прием осуществляется непосредственно перед сном).

К числу наиболее эффективных медикаментозных средств относится десмопрессин (являющийся искусственным аналогом гормона вазопрессина, регулирующего в организме выделение и всасывание свободной воды).

На сегодняшний день наиболее распространена и популярна его форма под названием Адиуретин-СД в каплях.

Один флакон препарата содержит 5 мл раствора (в 1 капле, наносимой из пипетки содержится 5 мкг десмопрессина – 1-дезамино-8-Д-аргинина-вазопрессина). Препарат вводится в нос (а вернее, наносится на носовую перегородку) по следующей схеме: начальная доза (детям до 8 лет – 2 капли в сутки, детям старше 8 лет – 3 капли в сутки) – на протяжении 7 дней, далее, при наступлении «сухих» ночей курс лечения продолжается в течение 3-х месяцев (с последующей отменой препарата), если же «мокрые» ночи сохраняются, то планомерно осуществляется увеличение дозы Адиуретина-СД на 1 каплю в неделю до получения стабильного эффекта (максимальная доза для детей до 8 лет составляет 3 капли в сутки, а для детей старше 8 лет – до 12 капель в сутки), курс лечения – 3 месяца в подобранной дозе, затем отмена препарата. В случае возвращения эпизодов энуреза практикуется осуществление повторного 3-месячного курса лечения в индивидуально подобранной дозе [28].

Опыт показывает, что при использовании Адиуретина-СД искомый антидиуретический эффект наступает уже через 15–30 минут после приема препарата, а прием 10–20 мкг десмопрессина интраназально обеспечивает у большинства пациентов антидиуретический эффект продолжительностью 8–12 часов [29–31]. Наряду с более высокой терапевтической эффективностью Адиуретина по сравнению с мелипрамином в литературе отмечается меньшая частота рецидивов ночного энуреза по завершении терапии данным препаратом [26].

Немедикаментозные методы лечения. Мочевые алармы (другое название – «мочевые будильники») предназначены для прерывания сна при появлении первых капель мочи с тем, чтобы ребенок мог закончить мочеиспускание в горшок или в туалете (при этом происходит формирование нормального стереотипа физиологических отправлений). Нередко оказывается, что указанные аппараты пробуждают не самого ребенка (если сон его слишком глубок), а всех остальных членов семьи.

Альтернативой «мочевым алармам» служит методика ночных пробуждений по расписанию. В соответствии с ней ребенка будят в течение недели через каждый час после полуночи. По прошествии 7 дней его будят неоднократно в течение ночи (строго в определенные часы после засыпания), подбирая их таким образом, чтобы за оставшееся ночное время пациент не обмочился. Постепенно этот отрезок времени планомерно сокращают с трех часов до двух с половиной, двух, полутора и наконец до 1 часа после засыпания.

При повторных эпизодах ночного энуреза дважды в неделю весь цикл повторяют снова.

Физиотерапия. Если перечислить лишь некоторые другие, менее распространенные методы лечения ночного энуреза, то в их числе окажутся иглорефлексотерапия (иглоукалывание), магнитотерапия, лазеротерапия и даже музыкотерапия, а также целый ряд иных методик. Их эффективность зависит от конкретной ситуации, возраста и индивидуальых особенностей пациента. Указанные методы физиолечения обычно применяются в комплексе с медикаментозными препаратами.

Психотерапия. Специальная психотерапия осуществляется квалифицированными психотерапевтами (психиатром или медицинским психологом) и нацелена на коррекцию общеневротических расстройств. При этом используются гипносуггестивные и бихевиоральные методики [27]. Для детей, достигших 10-летнего возраста, применимо использование внушения и самовнушения (перед отходом ко сну) так называемых «формул» самостоятельного пробуждения при позыве на мочеиспускание. Каждый вечер перед сном ребенок в течение нескольких минут старается мысленно представить себе ощущение наполненности мочевого пузыря и последовательность собственных дальнейших действий. Непосредственно перед засыпанием пациент должен с целью самовнушения несколько раз повторить «формулу» примерно нижеприведенного содержания: «Я хочу всегда просыпаться в сухой постели. Пока я сплю, моча крепко-накрепко заперта в моем теле. Когда я захочу помочиться, я быстро встану сам».

Имеет значение и так называемая «семейная» психотерапия. Родители могут успешно применять систему поощрений ребенка за «сухие» ночи. Для этого сам ребенок должен систематически вести специальный («мочевой») дневник, который заполняется ежедневно (например, «сухие» ночи обозначаются «солнышком», а «мокрые» – «тучками»). При этом ребенку необходимо объяснить, что если в течение 5–10 дней подряд ночи будут «сухими», его ожидает приз.

После эпизодов недержания мочи необходимо менять постельное и нательное белье (будет лучше, если ребенок сделает это самостоятельно).

Следует особо отметить, что ожидать положительного эффекта от перечисленных психотерапевтических мероприятий можно лишь у детей с сохранным интеллектом.

Диетотерапия. В целом в рационе значительно ограничивают жидкость (см. «Режимные мероприятия» ниже). Из специальных диет при ночном энурезе наиболее употребительной считается диета Н.И.Красногорского, которая повышает осмотическое давление крови и способствует задержке воды в тканях, что уменьшает мочеотделение.

Режимные мероприятия. При лечении ночного энуреза родителям и другим членам семей детей, страдающих этим состоянием, рекомендуется придерживаться некоторых общих правил (быть терпимыми, уравновешенными, избегать грубости и наказаний детей и т.д.). Необходимо добиться соблюдения режима дня. Важно постоянно внушать детям, страдающим энурезом, веру в собственные силы и эффективность проводимого лечения.

1). Cледует максимально ограничить потребление ребенком любой жидкости после ужина. По-видимому, нецелесообразно совсем не давать детям питья, но общий объем жидкости после последнего приема пищи следует сократить, как минимум, вдвое (против используемого). Ограничивают не только питье, но и блюда с высоким содержанием жидкости (супы, каши, cочные овощи и фрукты). При этом питание должно оставаться полноценным.

2). Постель ребенка, страдающего ночным энурезом, должна быть достаточно жесткой, а при глубоком сне ребенка необходимо несколько раз за ночь переворачивать во сне.

3). Избегать стрессовых реакций, психоэмоциональных волнений (как позитивных, так и негативных), а также переутомления.

4). Избегать переохлаждения ребенка в течение всего дня и ночи.

5). Желательно в течение всего дня избегать давать ребенку продукты питания и напитки, содержащие кофеин или обладающие мочегонным действием (к их числу относятся шоколад, кофе, какао, все разновидности «колы», «фанты», «севен-ап», арбуз и т.п.). Если не удается полностью избежать их использования, необходимо рекомендовать воздерживаться от употребления указанных видов пищи и напитков на протяжении, по крайней мере, трех-четырех часов, предшествующих сну.

6). Необходимо настаивать на посещении ребенком туалета или «высадке» на горшок перед отходом ко сну.

7). Нередко эффективным является искусственное прерывание сна через 2-3 часа после засыпания с тем, чтобы ребенок мог опорожнить мочевой пузырь. Однако, если при этом ребенок мочится в сонном состоянии (не проснувшись полностью), такие действия могут привести лишь к дальнейшему ухудшению ситуации.

8). В детской комнате на ночь лучше оставлять неяркий источник света. Тогда ребенок не будет бояться темноты и покидания постели, если вдруг решит воспользоваться горшком.

9). В тех случаях, когда имеет место повышенное давление мочи на сфинктер, может помочь придание возвышенного положения тазовой области или создание возвышенности под коленями (подкладывание валика соответствующего размера).

Профилактика. Мероприятия по профилактике ночного энуреза у детей сводятся к следующим основным действиям:

• Своевременный отказ от использования любых подгузников (стандартных многоразовых и одноразовых).
  Обычно подгузниками полностью перестают пользоваться по достижении ребенком двухлетнего возраста, приучая детей к элементарным навыкам опрятности.
• Контроль за количеством потребляемой жидкости в течение суток (с учетом температуры воздуха и времени года).
• Санитарно-гигиеническое воспитание детей (включая обучение соблюдению правил гигиенического ухода за наружными половыми органами).
• Лечение инфекций мочевых путей [6].

По достижении ребенком, страдающим энурезом, 6-летнего возраста дальнейшая «выжидательная» тактика (с отказом от каких-либо лечебных мероприятий) не может считаться оправданной. Шестилетние дети с ночным энурезом должны получать адекватное лечение.

Важнейшим фактором, определяющим развитие энуреза, является соотношение между функциональной емкостью мочевого пузыря и ночной продукцией мочи. Если последняя превышает емкость мочевого пузыря, то появляется ночной энурез. Не исключено, что часть симптомов, расцениваемых в качестве аномальных у детей с ночным энурезом, таковыми не являются, поскольку эпизоды недержания мочи периодически отмечаются у здоровых детей.

Литература

1. Norgaard J.P., Djurhuus J.C., Watanabe H., Stenberg A. et al.

Experience and current status of research into the pathophysiology of nocturnal enuresis. Br. J. Urology, 1997, vol. 79, р. 825–835.

2. Лебедев Б.В., Фрейдков В.И., Шанько Г.Г. и др. Справочник по неврологии детского возраста. Под ред. Б.В.Лебедева. М., Медицина, 1995, c. 362–364.

3. Perlmutter A.D. Enuresis. In: «Clinical Paediatric Urology» (Kelalis P.P., King L.R., Belman A.B., eds.) Philadelphia, WB Saunders, 1985, vol. I, p. 311–325.

4. Zigelman D. Bed-wetting. In: «The Pocket Pediatrician». New YorkAuckland.Main Street Books/Doubleday, р. 22–25.

5. Справочник педиатра. Под ред. М.Я.Студеникина. М., Полиформ3, «Издатель-пресс», 1997, c. 210–213.

6. Адиуретин в лечении ночного энуреза у детей. Под редакцией М.Я.Студеникина. 2000, c. 210.

7. Заваденко Н.Н., Петрухин А.С., Пылаева О.А. Энурез у детей: классификация, патогенез, диагностика, лечение. Вестник практической неврологии, 1998, №4, c. 133–137.

8. Watanabe H. Sleep patterns in children with nocturnal enuresis.

Scand. J. Urol. Nephrol., 1995, vol. 173, p. 55–57.

9. Hallgren B. Enuresis. A clinical and genetic study. Psychiatr. Neurol.

Scand., 1957, vol. 144,(suppl.), р. 27–44.

10. Butler R.J. Nocturnal Enuresis: The Child’s Experience. Oxford: Butterworth Heinemann, 1994, 342 р.

11. Буянов М.И. Системные психоневрологические расстройства у детей и подростков. М., 1995, c. 168–180.

12. Rushton H.G. Nocturnal enuresis: epidemiology, evaluation and currently available treatment options. J Pediatrics, 1989, vol. 114, suppl., p. 691–696.

13. Bakwin H. Enuresis in twins. Am. J Dis Child, 1971, vol. 121, p. 222–225.

14. Jarvelin M.R., Vikevainen-Tervonen L., Moilanen I., Huttenen N.P.

Enuresis in seven year old children. Acta Paediatr. Scand., 1988, vol. 77, p. 148–153.

15. Eiberg H. Nocturnal enuresis is linked to a specific gene. Scand. J.

Urol. Nephrol., 1995, suppl., vol. 173, p. 15–18.

16. Rittig S., Matthiesen T.B., Hunsdale J.M., Pedersen E.B. et al. Agerelated changes in the circadian control of urine output. Scand. J.

Urol. Nephrol., 1995, suppl., vol. 173, p. 71–76.

17. George P.L.C., Messerli F.H., Genest J. Diurnal variation of plasma vasopressin in man. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1975, vol 41, p.

332–338.

18. Hunsballe J.M., Hansen T.K., Rittig S., Norgaard J.P. et al.

Polyuric and non-polyuric bedwetting – pathogenic differences in nocturnal enuresis. Scand. J. Urol. Nephrol, 1995, vol. 173, suppl., p. 77–79.

19. Norgaard J.P., Jonler M., Rittig S., Djurhuus J.C. A pharmacodynamic study of desmopressin in patients with nocturanal enuresis. J. Urol., 1995, vol. 153, p. 1984–1986.

20. Krieger J. Hormonal control of sodium and water excretion in vasopressinand oxytocin-immunoreactive neurons in the paraventricular and supraoptic nucleus of the hypothalamus following urinary retention.

J. Kyoto Pref. Univ. Med., 1995, vol. 104, p. 393–403.

21. Rittig S., Knudsen U.B., Norgaard J.P. et al. The diurnal rhythm of plasma atrial natriuretic peptide in children with nocturnal enuresis.

Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1991, vol. 51, p. 209.

22. Essen J., Peckham C. Nocturnal enuresis in childhood. Dev. Child.

Neurol., 1976, vol. 18, p. 577–589.

23. Gillberg C. Enuresis: psychological and psychiatric aspects. Scand.

J. Urol. Nephrol., 1995, suppl., vol. 173, p. 113–118.

24. Schaffer D. Enuresis. In: «Child and adolescent psychiatry: modern approaches» (Rutter M., Hershov L., Taylor E., eds.). 1994, Oxford: Blackwell Science, 1994, p. 465–481.

25. Devlin J.B. Prevalence and risk factors for childhood nocturnal enuresis.

Irish Med. J., 1991, vol. 84, p. 118–120.

26. Коровина Н.А., Гаврюшова А.П., Захарова И.Н. Протокол диагностики и лечения энуреза у детей. М., 2000, 24 c.

27. Бадалян Л.О., Заваденко Н.Н. Энурез у детей. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева, 1991, №3, c. 51–60.

28. Циркин С.Ю. (ред.). Справочник по психологии и психиатрии детского и подросткового возраста. СПб.: Питер, 1999.

29. Студеникин М.Я., Петеркова В.А., Фофанова О.В. и др. Эффективность десмопрессина в лечении детей с первичным ночным энурезом. Педиатрия, 1997, №4, c. 140–143.

30. Современные подходы к лечению ночного энуреза препаратом «Адиуретин». Под ред. М.Я.Студеникина. М., 2000, 16 c.

31. Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия лекарств» (Гл. ред. Ю.Ф.Крылов) – Изд-е 8-е, перераб. и доп. М., РЛС-2001, 2000, 1504 c.

32. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М., АстраФармСервис, 2001, 1536 c.

Автор:  Шелковский В. И.

Источник: ИМС НЕВРОНЕТ

R.A. Hirasing, L.F. Bolk-Bennink

Русский медицинский журнал. №3, 1995

Овладение навыками контроля мочеиспускания является важным моментом в развитии любого ребенка и способствует укреплению у него уверенности в себе. У детей, которые мочатся в постель, могут возникнуть эмоциональные и поведенческие проблемы. Ребенок стыдится и не решается приглашать к себе друзей, оставаться в гостях, ездить в школьные поездки или в лагерь. Hague и соавт. [1] выяснили, что 61% родителей считают мочеиспускание в постель серьезной проблемой и что треть этих родителей наказывают детей за это, Foxman и соавт. [2] обнаружили в большом представительном американском исследовании, что 2/3 родителей детей с энурезом испытывают беспокойство по этому поводу. Результаты недавно проведенного в Голландии исследования свидетельствуют о том, что 8% родителей 9-летних детей с ночным энурезом беспокоятся всегда и 55% – иногда. 18% родителей иногда применяли наказание. По мнению родителей, мочеиспускание в постель иногда (55%) или всегда (6%) создает проблемы у ребенка [3].

Определение энуреза

Энурез – непроизвольное опорожнение мочевого пузыря, происходящее в нежелательный момент или в неподходящем месте. Все другие формы мочеиспускания должны рассматриваться как недержание.

По определению Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам III (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders III – DSM-III-R), о ночном энурезе можно говорить в том случае, если ребенок 5-6 лет мочится в постель как минимум дважды в месяц, а более старшего возраста – как минимум 1 раз [4]. О первичном ночном энурезе говорят, если он наблюдается с рождения, о вторичном – если после периода успешного контроля мочеиспускания продолжительностью минимум 6-12 мес ребенок снова мочится в постель. В литературе нет единого мнения относительно важности такого разделения. Некоторые авторы считают, что эти данные не играют роли при определении характера дальнейшего обследования или лечения [5].

Распространенность ночного энуреза

Исследователями разных стран получены различные данные о распространенности ночного энуреза. Различия связаны с составом групп обследованных и методикой определения. До 12 лет ночной энурез чаще встречается у мальчиков, чем у девочек. К 6 годам около 15% детей, мочившихся в постель, приучаются сдерживаться [6],а к 14 годам энурез проходит у большинства детей, и только 1-2% в возрасте 13-16 лет все еще мочатся в постель.

Этиология

Возникновение энуреза может быть обусловлено наследственностью, объемом мочевого пузыря, глубиной сна, созреванием нервной системы, недостаточной продукцией антидиуретического гормона, органическими причинами, воздействием эмоциональных, социальных факторов, семейными проблемами и психологическими особенностями ребенка. Связь некоторых из этих факторов с проявлениями энуреза прекрасно описана ранее [7 - 9]. Необходимо, однако, сделать некоторые замечания. Характер сна у детей с ночным энурезом не отличается от такового у других детей [10]. Мочеиспускание может происходить в любой фазе сна [II]. Результаты недавних исследований [12] показывают, что у некоторого числа детей, страдающих энурезом, по ночам отмечается относительная недостаточность антидиуретического гормона, ответственного за уменьшение продукции мочи. Среди детей, страдающих ночным энурезом, различные исследователи выявляют высокий процент «проблемных детей» [13- 15], однако эти данные получены в основном при обследовании специфических, нерепрезентативных выборок, например, в ходе клинических или психиатрических проверок. Эти выводы нельзя экстрополировать на всех детей, страдающих энурезом. По мнению Schaefer [15], 4 из 5 мочащихся в постель детей «счастливы и хорошо приспособлены». Все большее число исследователей склонны считать эмоциональные проблемы следствием, а не причиной энуреза. Известно, что толчком к развитию вторичного энуреза может послужить важное для ребенка событие, например, появление в семье еще одного ребенка. Однако это не обязательно означает, что у этих детей больше проблем.

Поскольку с помощью антидепрессантов удается достичь хороших результатов при лечении энуреза, он может быть проявлением депрессивности. Однако тот факт, что в возрасте до 11 лет, когда энурез встречается чаще всего, у детей редко наблюдается депрессия, ставит под сомнение это предположение. Кроме того, антидепрессивный эффект проявляется лишь после 10 дней приема антидепрессанта, а проявления энуреза исчезают раньше.

Анамнез и обследование

Scott [17] утверждает, что органические нарушения мочевыводящих путей у детей с энурезом выявляются не чаще, чем у других детей. Всего у 1-3% детей причиной ночного энуреза является органический дефект [7,18,19]. У этих детей помимо ночного энуреза отмечаются также дневной энурез, полиурия, гематурия, в анамнезе имеются указания на перенесенные ранее инфекции мочевыводящих путей [20]. Разумеется, в отношении этих детей бессмысленны обычные рекомендации, такие дети должны быть вовремя выявлены и направлены на специальное лечение. Поскольку количество детей, мочащихся по ночам в постель, довольно велико, необходимо выяснить, кого из них необходимо направлять на дальнейшее обследование, так как обследование всех детей не только дорого, но и может привести к ятрогенному ущербу. Рабочая группа, состоящая из детских врачей, урологов, семейных и школьных врачей, составила следующие рекомендации [21].

При наличии жалоб на ночной энурез необходимо собрать подробный анамнез, причем основное внимание должно быть уделено выяснению вопроса о том, что именно послужило толчком к развитию энуреза. Необходимо выяснить, какие меры уже были предприняты родителями, есть ли у ребенка мотивация перестать мочиться. Чтобы различить функциональный ночной энурез и недержание, необходимо располагать объективной, систематической информацией.

С этой целью рабочей группой разработан анамнезный лист. Родителям предлагается указать, справедливы ли в отношении их ребенка следующие утверждения:

• днем отмечаются только мокрые пятнышки в брюках;
• сухие периоды днем короче 30 мин;
• частота мочеиспусканий днем 8 раз или больше;
• частота мочеиспусканий днем 3 раза или меньше;
• не может удержать мочу;
• садится на корточки или зажимается для удержания мочи;
• должен тужиться для мочеиспускания;
• струя мочи прерывающаяся или непостоянная ;
• слабая струя мочи;
• после мочеиспускания моча выделяется постоянно по капле;
• болезненное мочеиспускание;
• когда-либо перенес инфекцию мочевыводящих путей;
• встает ночью пить;
• испражнения нерегулярны;
• постель мокрая не насквозь, а лишь незначительно.

Если получены только отрицательные ответы, то речь идет о функциональном ночном энурезе.

Если получен хотя бы один положительный ответ, следует провести направленный анамнестический опрос и назначить соответствующее лечение. Если энурез сохраняется, целесообразно снова вернуться к этому листу и проверить, нет ли другой причины. Провести дифференцирование между ночным энурезом и недержанием только на основании данных анамнеза невозможно. Необходимо дополнительное общее и лабораторное обследование. Общее обследование включает выяснение общего состояния здоровья, особенностей роста и развития ребенка, пальпацию и перкуссию живота (мочевой пузырь и почки), осмотр спины и наружных половых органов. Ректальное пальцевое обследование, измерение артериального давления и исследование перианальной чувствительности не нужны, если на все вопросы из анамнезного листа получены отрицательные ответы. Лабораторное обследование включает лишь исследование мочи на альбумин, глюкозу, нитрит и лейкоциты.

Если получены только отрицательные ответы, а при общем и лабораторном обследовании отклонений не выявлено, можно заключить, что имеет место функциональный энурез и дальнейшее обследование (проведение внутривенной пиелографии, ультразвукового исследования и цистограммы в момент мочеиспускания) излишне.

Методы лечения

Существует много различных методов, позволяющих помочь ребенку научиться контролировать мочеиспускание [22]. В случае функционального (неосложненного) ночного энуреза можно придерживаться схемы, приведенной ниже.

Схема лечения детей с ночным энурезом (частота > 2 раза в неделю)

Между родителями и лечащим врачом должно быть полное согласие по поводу проводимого лечения. Непременным условием успешного лечения является положительная мотивация ребенка и родителей. Она может быть усилена в процессе лечения путем акцентирования достижений или, при их отсутствии, путем создания перспективы.

Информация и выжидание

Многие родители недостаточно информированы о причинах возникновения, методах лечения и прогнозе ночного недержания. В год у 1 из 7 детей энурез проходит спонтанно, поэтому иногда советуют просто подождать, пока ситуация не нормализуется. Однако в результате слишком долгого выжидания ребенок может утратить уверенность в себе. Если ребенок в возрасте 6 лет или старше сам считает мочеиспускание в постель неприятным, ему следует помочь от него избавиться. Прерывание сна вечером является вспомогательным средством, но не методом лечения. Будить ребенка следует незадолго до момента, когда он чаще всего мочится (некоторые дети мочатся уже через час после того, как ложатся спать). Недостатком является то, что возникает слишком мало обучающих моментов для ребенка: мочевой пузырь неполон, отсутствуют неприятные последствия (мокрая постель).

Не имеет смысла запрещать детям что-либо пить вечером, это вызывает только излишнее напряжение. Чай, кофе и другие кофеинсодержащие напитки не стоит пить из-за их диуретического эффекта. В любом случае днем ребенок должен пить достаточно.

Тренировка мочевого пузыря

Тренировку мочевого пузыря можно проводить, начиная с 7 лет, если ребенок недостаточно хорошо ощущает позыв или должен мочиться очень часто. Этот метод включает тренировки все дольше «удерживать» мочу и, таким образом, реже ходить в туалет; тренировки с «удержанием» во время позыва (контроль ретенции); тренировки сфинктера. Посредством тренировки мочевого пузыря дети учатся контролировать мочеиспускание. Этот метод дает до 50% положительных результатов [8,16]. Данные о частоте рецидива отсутствуют.

Календарный метод

Дети 4-8 лет, которые как минимум 1 раз в неделю остаются сухими, могут фиксировать это в календаре в виде звездочки, наклейки или рисунка. Неудачи в календаре не отмечаются. Когда ребенок наберет заранее оговоренное количество очков, ему полагается вознаграждение. При хорошем результате постепенно увеличивают вознаграждение. Процент успешных результатов при использовании календарного метода не превышает процент спонтанных излечений и составляет 20-35%, а частота рецидивов – 5% [8].

Метод «будильника»

У детей 8 лет и старше, у которых вышеназванные методы не дали результата, может быть испробован метод «будильника». Когда ребенок начинает мочиться в постель, будильник звенит, потому что моча (раствор электролитов) в постели замыкает электрическую цепь. Смысл метода в том, чтобы ребенок немедленно напрягал мышцы тазового дна и пресекал мочеиспускание, выключал будильник и шел дальше мочиться в туалет. По прошествии времени ребенок должен сам просыпаться от ощущения полного пузыря. Будильник должен быть снабжен ясными инструкциями. Если ребенок 14 ночей подряд остается сухим, можно прекратить использование будильника, а при рецидиве – возобновить. Если по прошествии 4 нед улучшения не наступает, необходимо сделать перерыв на 6 мес. Шанс на успех при методе мочеиспускание – будильник 50-90% (в среднем 70%) с рецидивом 13-69% (в среднем 40%) [8]. Результат также зависит от качества будильника и ведения.

Лекарственные препараты

Детям старше 5 лет иногда назначают медикаментозное лечение. Чаще всего используют антидепрессант имипрамин (тофранил). Это средство даже в малых дозах может быть крайне токсичным [23]. Известны случаи тяжелых отравлений младших братьев и сестер больного, а также самих пациентов, которые принимают большое количество таблеток сразу, чтобы скорее вылечиться. При использовании этого препарата могут происходить изменения характера [24]. В настоящее время для лечения ночного энуреза все чаще применяют десмопрессин (минрин) – антидиуретический гормон, отвечающий за уменьшение продукции мочи. Минрин применяют в виде ингаляций. Препарат относительно безопасен, редко дает побочные эффекты и может временно подавить ночной энурез [5,25]. Минрин может быть хорошим выходом из положения, если ребенок едет в лагерь, в отпуск с родителями или остается ночевать в гостях. При прекращении приема у большинства детей возникает рецидив [26]. Оксибутинин (дридазе) при частом мочеиспускании в постель без позыва или поллакиурии не более эффективен, чем плацебо [27]. Оксибутин может играть важную роль в лечении детей с высокой частотой мочеиспускания и ограниченным объемом мочевого пузыря.

Для лечения ночного энуреза используют также методы тренировки просыпания, тренировки сухой постели, гипноз, психотерапию и др.

Вывод

Существует много способов помочь детям, страдающим ночным энурезом. Составлять план ведения врач должен вместе с родителями и ребенком. Этот план необходимо регулярно оценивать и при необходимости корректировать. Своевременная и профессиональная помощь детям с ночным энурезом позволяет предотвратить упорное мочеиспускание в постель и вторичные поведенческие и эмоциональные проблемы.

Литература:

1. Hague M, Ellerstein NS, Gundy JH, e.a. Parental perception of enuresis: a collaborative study. Am J Dis Child 1981:135:809-11.

2. Foxman В, Valdez RB, Brock RH. Childhood enuresis: prevalence, perceived impact and presented treatments. Pediatrics 1986:77:482-7.

3. Hirasing RA, Creemers HMH. Kenmerken van enuresis nocturna bij 9-jarigen. Tijdschrift Jeugdgezondheidszorg 1994:26:71-4.

4. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical manual of mental disorders, 3rd ed. Washington DC: AP 1980.

5. Gorodzinsky FP. Symptom or disease. Dial Pediatr Urol 1992:15:3-5.

6. Jonge GA de. Kinderen met enuresis. Assen: Van Gorcum. Proefschrift, Utrecht 1969.

7. Bailer WR. Bedplassen: oorzaken en behandeling. Deventer: Van Loghum Slaterus 1975.

8. Hirasing RA, Jong TPVM de. Bedplassen: definities en achtergronden. Tijdschrift Jeugdgezondheidszorg 1993:25(1).

9. Oudshoorn DN. Hardnekkige enuresis nocturna. Proefschrift, Utrecht, 1992.

10.Mikkelsen EJ, Rapoport JL. Enuresis: psychopathology, sleep stage and drug response. Urol Clin of North Am 1980;7(2):361-77.

11.Norgaard JP, Hansen JH, Nielsen JB, ea. Nocturnal studies in enuretics. A polygraphic study of sleep-EEG and bladder activity. Scand J Urol Nephrol Suppi 1989:125:73-8.

12.Norgaard JP, Rittig S, Djurhuus JC. Nocturnal enuresis: an approach to treatment based on pathogenesis. The Journal of Pediatrics 1989;114(4):705-9.

13.Hallgren B, Enuresis – a clinical and genetic study. Acta Psychiatr Neurol Scand 1957:114:32.

14.Rutter M, Yule W, Graham P. Enuresis and behavioral deviance: some epidemiological considerations. In Kolvin, MacKeith & Meadow (Eds), Clinics in developmental medicine: Bladder control and enuresis. (137-47) London, SIMP, 1973.

15.Schaefer CE. Childhood encopresis and enuresis. New York, Van Reinhold company 1977:90-153.

16.Londen A van. Wektraining voor enuresis nocturna bij kinderen. Proefschrift, Utrecht, 1989.

17. Scott JES. A surgeons view of enuresis. In Kolvin, MacKeith & Meadow (Eds), Bladder control and enuresis. London, Spastics International Medical Publications, 1973.

18. MacKeith R. The causes of nocturnal enuresis. In Kolvin, MacKeith & Meadow (Eds), Bladder control and enuresis. London, Spastics International Medical Publications, 1973.

19.Reitelman C. Primary nocturnal enuresis: a management perspective in tertiary care practice. Dial Pediatr Urol 1992:15:4-5.

20. Steele ВТ. Nocturnal enuresis: Permanent cure symptom relief? Dial Pediatr Urol 1992:15:2-3.

21. Hirasing RA. Richtsnoer enuresis nocturna. Ned TijdschrGeneeskd 1994:138:1360-6.

22. Glicklich LB A historical account of enuresis. The Journal ofArnAcad of Pediatrics 1951;vol. 8:859-76.

23. Howe AC, Walker CE. Behavioral management of toilettraining, enuresis and encopresis. Pediatric Clinics of North America 1992:39:413-32.

24. Ack M, Norman ME, Schmitt BD. Enuresis: de rol van plaswekkers en geneesmiddelen. Patient Care

1986:10:22-30.

25. Miller К, Goldberg S, Atkin B. Nocturnal enuresis: experience with longterm use of intranasally administered desmopressine. J Pediatr 1989:114:723-6.

26, Evans JHC, Meadow SR. Desmopressin for bedwetting: length of treatment, vasopressin secretion and response. Archives of Disease in Childhood 1992:67:184-8.

27. Levering JS, Pallet SE, Mac Kendry BJ. Oxybutynin efficacy in the treatment of primary enuresis. Pediatrcs 1988;vol. 8:104-6.

Авторы:  Д-р. R.A. Hirasing, детский/юношеский врач
Д-р. L.F. Botk-Bennink, психолог
Корреспонденция: TNO Preventie en Gezondheid, P.O. Box 124, 2 300 AC Leiden, The Netherlands.

Источник: ИМС НЕВРОНЕТ

Медицинская газета. № 57 – 6 августа 2003 г.

В развитых странах 15-35% населения страдает аллергическими болезнями, что представляет большую социальную и экономическую проблему. Неуклонный рост заболеваемости аллергией связан со многими факторами: экологическим неблагополучием, социальными и семейными стрессами, неблагоприятными условиями жизни, неправильным питанием, распространением вредных привычек и т.д. Среди аллергических заболеваний определенное место занимает лекарственная аллергия.

ВВЕДЕНИЕ

Лекарственная аллергия (ЛА) – это вторичная повышенная специфическая иммунная реакция на лекарственные препараты, сопровождающаяся общими или местными клиническими проявлениями.

Аллергии на лекарства всегда предшествует период сенсибилизации, когда происходит первичный контакт иммунной системы организма и лекарства. Лекарственная аллергическая реакция развивается только на повторное введение (контакт) препаратов.

Существуют две категории больных с данной аллергией. У одних ЛА возникает как осложнение при лечении какого-то заболевания, часто аллергического по природе, существенно отягощает его течение, а нередко становится основной причиной инвалидности и смертности, у других – как профессиональное заболевание, являющееся основной, а порой и единственной причиной временной или постоянной нетрудоспособности. Как профессиональное заболевание ЛА возникает у практически здоровых лиц в связи с их длительным контактом с лекарствами и медикаментами (врачи, медицинские сестры, фармацевты, работники заводов по выпуску медицинских препаратов).

По данным Центра по изучению побочного действия лекарственных веществ, 70% всех побочных реакций на медикаменты является аллергическими, смертность от них достигает 0,005%. Согласно сводным данным по ряду стран, лекарственная аллергия встречается у 8-12% больных, и отмечается повсеместный рост числа аллергических реакций на медикаменты.

Лекарственная аллергия встречается чаще у женщин, чем у мужчин и детей: среди городского населения – на 1000 человек у 30 женщин и 14,2 мужчин, среди сельского – соответственно у 20,3 и 11. В основном ЛА наблюдается у лиц в возрасте 31-40 лет. В 40-50% случаев причиной аллергических реакций являются антибиотики. Реакции выявлены на противостолбнячную сыворотку – в 26,6% случаев, сульфаниламиды – в 41,7%, антибиотики – в 17,7%, нестероидные противовоспалительные препараты – в 25,9% (Л.Горячкина и др., 1996).

Проявления аллергии у медицинских работников являются помехой в профессиональной деятельности для 45,5% перевязочных сестер, 42,9% реаниматологов, 38,9% процедурных сестер, 30,2% медсестер реанимации, 29,6% хирургов, 29% психиатров, 23,3% палатных медсестер и 17,2% санитарок. Из-за аллергических проявлений сменили профессию 6,5% психиатров, 5,6% процедурных сестер, 5% палатных, 4,7% медсестер реанимации и 3,4% санитарок (Н.Арсентьева, 1998).

Важно помнить, что аллергические реакции на один и тот же препарат могут повториться даже спустя несколько десятилетий.

Факторами риска лекарственной аллергии являются контакт с лекарственными средствами (сенсибилизация к лекарственным препаратам часто встречается у медицинских работников и работников аптек), длительное и частое применение медикаментов (постоянный прием менее опасен, чем интермиттирующий) и полипрагмазия. Кроме того, риск лекарственной аллергии повышают наследственная отягощенность, грибковые заболевания кожи, аллергические заболевания (поллиноз, бронхиальная астма и др.), наличие пищевой аллергии.

Вакцины, сыворотки, чужеродные иммуноглобулины, декстраны, как вещества, имеющие белковую природу, являются полноценными аллергенами (вызывают в организме образование антител и вступают с ними в реакцию), в то время как большая часть лекарственных препаратов является гаптенами, то есть веществами, приобретающими антигенные свойства только после соединения с протеинами сыворотки крови или тканей. В результате появляются антитела, составляющие основу лекарственной аллергии, и при повторном поступлении антигена образуется комплекс антиген – антитело, запускающий каскад реакций.

Вызывать аллергические реакции могут любые препараты, в том числе антиаллергические средства и даже глюкокортикоиды.

Способность низкомолекулярных веществ вызывать аллергические реакции зависит от их химического строения и пути введения лекарственного препарата.

При приеме внутрь вероятность развития аллергических реакций ниже, риск повышается при внутримышечном введении и является максимальным при внутривенном введении препаратов. Наибольший сенсибилизирующий эффект имеет место при внутрикожном введении препаратов. Использование депо-препаратов (инсулин, бициллин) чаще приводит к сенсибилизации. «Атопическая предрасположенность» пациентов может быть наследственно обусловленной.

Кроме истинных аллергических реакций могут иметь место и псевдоаллергические реакции. Последние называют иногда ложноаллергическими, неиммуноаллергическими. Псевдоаллергическую реакцию, клинически сходную с анафилактическим шоком и требующую применения таких же энергичных мер, называют анафилактоидным шоком.

Не отличаясь по клинической картине, эти типы реакций на медикаменты отличаются по механизму развития. При псевдоаллергических реакциях не происходит сенсибилизации к препарату, следовательно, не будет развиваться реакция антиген – антитело, но имеет место неспецифическая либерация медиаторов типа гистамина и гистаминоподобных веществ.

При псевдоаллергической реакции возможно:

• возникновение после первого приема препаратов;
• появление клинических симптомов в ответ на прием различных по химической структуре медикаментов, а иногда и на плацебо;
• медленное введение препарата может предотвратить анафилактоидную реакцию, так как концентрация препарата в крови остается ниже критического порога, и высвобождение гистамина происходит медленнее;
• отрицательные результаты иммунологических тестов с соответствующим медикаментом.

К гистаминолибераторам относятся:

• алкалоиды (атропин, папаверин);
• декстран, полиглюкин и некоторые другие кровезаменители;
• десферам (препарат, связывающий железо; применяется при гемохроматозе, гемосидерозе, передозировке препаратов железа);
• йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества для внутрисосудистого введения (возможны также реакции через активизацию комплемента);
• но-шпа;
• опиаты (опий, кодеин, морфин, фентанил и др.);
• полимиксин В (цепорин, неомицин, гентамицин, амикацин);
• протамин сульфат (препарат для нейтрализации гепарина).

Косвенным указанием на псевдоаллергическую реакцию является отсутствие отягощенного аллергологического анамнеза. Благоприятным фоном для развития псевдоаллергической реакции служат гипоталамическая патология, сахарный диабет, желудочно-кишечные заболевания, болезни печени, хронические инфекции (хронический гайморит, хронический бронхит и др.) и вегетососудистая дистония. Полипрагмазия и введение препаратов в дозах, не соответствующих возрасту и массе тела больного, также провоцируют развитие псевдоаллергических реакций.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Аллергические реакции, вызываемые различными лекарствами, по скорости их развития подразделяют на три группы.

К 1-й группе относятся реакции, возникающие мгновенно или в течение первого часа после попадания лекарства в организм:

• анафилактический шок;
• острая крапивница;
• отек Квинке;
• бронхоспазм;
• острая гемолитическая анемия.

Ко 2-й группе относятся аллергические реакции подострого типа, развивающиеся в течение первых суток после введения лекарства:

• агранулоцитоз;
• тромбоцитопения;
• макуло-папулезная экзантема;
• лихорадка.

К 3-й группе относятся реакции затяжного типа, развивающиеся в течение нескольких суток, недели после введения лекарства:

• сывороточная болезнь;
• аллергические васкулит и пурпура;
• артралгии и полиартриты;
• лимфаденопатии;
• поражения внутренних органов (аллергические гепатит, нефрит и др.).

Кожные высыпания являются самыми частыми клиническими проявлениями лекарственной аллергии. Они появляются обычно на 7-8-й день после начала приема препарата, часто сопровождаются кожным зудом (иногда зуд является единственным проявлением аллергии) и исчезают спустя несколько дней после отмены препарата. К кожным аллергическим реакциям относятся наиболее часто наблюдаемые крапивница, ангионевротический отек, а также эритродермия, мультиформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, экзема и др. Нередко в таких случаях применяется термин «медикаментозный дерматит». Зачастую кожные высыпания развиваются при применении сульфаниламидов (в том числе в комбинации с триметопримом), пенициллинов, эритромицина, барбитуратов, бензодиазепинов, йодидов, солей золота. Иногда при повторном назначении препарата-виновника участки дерматита возникают на одних и тех же местах (фиксированные дерматиты).

Аллергическая крапивница. Заболевание начинается внезапно с интенсивного зуда кожи различных участков тела, иногда всей поверхности тела с высыпанием волдырей (характерно быстрое их развитие и такое же быстрое исчезновение). Иногда крапивница сопровождается ангионевротическим отеком. Чаще всего она развивается при терапии пенициллином, реже – стрептомицином и другими антибиотиками, пиразолоновыми препаратами. У некоторых больных крапивница является лишь одним из симптомов при сывороточноподобной реакции, сочетаясь с лихорадкой, головными болями, артралгиями, поражением сердца и почек.

Отек Квинке (ангионевротический отек) – четко локализованный участок отека дермы и подкожной клетчатки, является одной из форм крапивницы. Чаще наблюдается в местах с рыхлой клетчаткой (губы, веки, мошонка) и на слизистых оболочках (язык, мягкое нёбо, миндалины). Особенно опасен отек Квинке в области гортани, который встречается примерно в 25% всех случаев. При распространении отека на гортань появляются охриплость голоса, «лающий» кашель, шумное, стридорозное дыхание, нарастает цианоз, может присоединяться бронхоспазм. При отсутствии своевременной помощи (вплоть до трахеотомии) больной может умереть от асфиксии. Одно из первых мест по способности вызвать развитие ангионевротического отека занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, рамиприл и др.). В связи с этим противопоказано применение препаратов этой группы у больных с ангионевротическим отеком любой природы в анамнезе.

При местном лечении ранее существовавших поражений кожи или при профессиональном контакте (у работающих в фармацевтической промышленности и у медицинских работников) иногда развивается лекарственный контактный дерматит.

Аллергическая реакция при применении лечебных мазей и кремов, содержащих лекарственные средства, может быть вызвана не самим действующим веществом, а наполнителями, стабилизаторами, эмульгирующими и ароматическими веществами. Важно отметить, что кортикостероиды в составе мази не предотвращают контактной сенсибилизации к другим составным частям ее, хотя могут маскировать наличие контактного дерматита. Риск сенсибилизации повышен при комбинации в составе мази антибиотика с кортикостероидом.

Фенотиазины, сульфаниламиды, гризеофульвин могут вызывать фотоаллергические дерматиты на открытых для солнечного облучения участках кожи.

Аллергические васкулиты. В легких случаях проявляются кожными высыпаниями, чаще эритематозными, макулопапуллезными и в виде пурпуры, реже высыпания имеют характер уртикарных. При системных васкулитах появляются лихорадка, слабость, миалгии, припухлость и боли в суставах, одышка, головная боль. Иногда появляются симптомы поражения почек (гематурия, протеинурия) и кишечника (боли в животе, кровянистый стул). По сравнению с васкулитами нелекарственного происхождения чаще отмечается эозинофилия. Аллергический васкулит вызывают пенициллины, сульфаниламиды, тетрациклины, аллопуринол, димедрол, бутадион, индометацин, йодиды, изониазид, мепробамат, дифенин, фенотиазины, пропранолол, гипотиазид.

Аллергическая лихорадка может сопровождать сывороточную болезнь, васкулиты и т.п., а у 3-5% больных является единственным проявлением лекарственной аллергии. Повышение температуры отмечается обычно на 7-10-й день терапии. О лекарственном происхождении лихорадки следует подумать при сравнительно хорошем общем состоянии пациента, указаниях на лекарственную аллергию в анамнезе, наличии сыпи и эозинофилии, использовании препарата с аллергенными свойствами (чаще при применении пенициллинов, цефалоспоринов, реже – сульфаниламидов, барбитуратов, хинина).

При отсутствии у больных сыпи после отмены вызвавшего лихорадку препарата температура нормализуется менее чем за 48 часов, но у пациентов с кожными высыпаниями снижение температуры затягивается до нескольких дней или недель.

Гематологические осложнения составляют около 4% случаев лекарственной аллергии, проявляясь обычно цитопениями различной степени выраженности – от определяемых только при лабораторном исследовании до тяжелых форм в виде агранулоцитоза, апластической или гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуры.

Эозинофилия редко является единственным проявлением лекарственной аллергии. При подозрении на лекарственное происхождение эозинофилии следует произвести пробную отмену предполагаемого препарата-виновника, наблюдая за динамикой числа эозинофилов.

Поражения почек наблюдаются более чем у 20% больных лекарственной аллергией, развиваясь чаще всего при применении антибиотиков, сульфаниламидов, пиразолоновых производных, фенотиазинов, препаратов золота. Аллергические повреждения почек проявляются обычно спустя две недели и сводятся к обнаружению патологического осадка в моче (микрогематурия, лейкоцитурия, альбуминурия).

Описаны случаи интерстициального аллергического нефрита (первые симптомы – лихорадка, кожные высыпания, эозинофилия) и тубулопатии с развитием острой почечной недостаточности. Аллергический генез поражения почек несомненен при сывороточной болезни и сывороточно-подобных реакциях, синдроме лекарственной красной волчанки и других васкулитах.

Поражения печени встречаются в 10% случаев лекарственной аллергии. По характеру поражения выделяют цитолитические (повышение трансаминаз), холестатические (повышение температуры, желтуха, кожный зуд) и смешанные.

При лекарственном холестазе наиболее вероятен аллергический генез, поскольку развитию желтухи предшествуют крапивница, артралгии, эозинофилия, появляющиеся через несколько дней после начала лечения. Чаще всего лекарственный холестаз отмечается при лечении аминазином, эритромицином, сульфаниламидами, нитрофуранами, антикоагулянтами.

Паренхиматозные повреждения печени лекарственного происхождения чаще являются токсическими, нежели аллергическими, вызываются туберкулостатиками (ПАСК, тубазид, рифампицин), антидепрессантами – ингибиторами МАО (ипразид, ниаламид).

Поражения органов дыхания. Одним из проявлений лекарственной аллергии является бронхоспазм, возникающий как при ингаляциях ферментных препаратов (трипсин), так и при профессиональном контакте с трипсином, панкреатином, питуитрином. Кроме того, бронхоспазм может быть одним из проявлений анафилактического шока. Развитие эозинофильных инфильтратов в легких могут вызывать аминосалициловая кислота, интал, хлорпропамид, пенициллин, сульфаниламиды, гипотиазид, метотрексат, нитрофураны. Возможно развитие нитрофуранового плеврита.

Поражения сердечно-сосудистой системы встречаются более чем у 30% больных лекарственной аллергией (аллергические миокардит, перикардит, коронариит как проявление васкулита). Поражение сердца при лекарственной аллергии диагностируют только у 5% больных.

Аллергический миокардит может развиваться при применении антибиотиков (в первую очередь пенициллинового ряда), сульфаниламидов, пиразолоновых производных (фенилбутазона, анальгина), витаминов группы В, новокаина, панкреатина. Диагностику аллергического миокардита облегчает одновременное наличие других проявлений аллергической реакции (дерматит, эозинофилия, отек Квинке, геморрагический васкулит и т.д.). Лекарственный аллергический миокардит протекает 3-4 недели и более, иногда сохраняется длительный субфебрилитет.

Лекарственный аллергический перикардит (описано его развитие на фоне терапии бутадионом, после введения сывороток и анатоксинов, а также при лекарственной волчанке) является редким осложнением. Течение обычно доброкачественное, с полным обратным развитием на фоне терапии глюкокортикостероидами. При повторном контакте с аллергизирующим средством может наблюдаться рецидивирование перикардита.

Поражения органов пищеварения отмечаются у 20% больных лекарственной аллергией в виде стоматита, гингивита, глоссита, гастрита, энтерита, колита (аллергические поражения пищеварительного тракта нередко бывают генерализованными).

Поражения суставного аппарата. Наиболее часто наблюдается аллергический артрит, который сопровождает сывороточную болезнь, реже – анафилактический шок, отек Квинке и другие состояния. Аллергические артриты возникают чаще при применении антибиотиков пенициллинового ряда, сульфаниламидов, пиразолоновых производных. Описаны отдельные случаи возникновения артрита при приеме изониазида, норфлоксацина, хинидина, левамизола. Обычно аллергический артрит сопровождается эритематозными высыпаниями или крапивницей, увеличением лимфоузлов. Симметрично поражаются коленные, голеностопные и лучезапястные суставы, а также мелкие суставы кистей и стоп. Характерно быстрое обратное развитие процесса после отмены препарата, вызвавшего лекарственный артрит. Однако имеется наблюдение о длительном поражении суставов, исчезнувшем после достаточно продолжительного лечения глюкокортикостероидами.

При лекарственной аллергии в клинической практике выделяют синдромы красной волчанки, Лайелла, Стивенса – Джонсона.

Синдром красной волчанки могут вызывать гидралазин, новокаинамид, дифенин, аминазин, изониазид. В результате взаимодействия с указанными препаратами нуклеиновые кислоты приобретают иммуногенные свойства с последующим образованием антинуклеарных антител. Характерны слабость, лихорадка, артриты, полисерозиты (кожные проявления, лимфаденопатии, гепато- и спленомегалия менее постоянны, поражение почек нехарактерно). При лабораторных исследованиях отмечаются увеличение СОЭ, появление LE-клеток и антинуклеарных антител (частота их выявления зависит от продолжительности лечения препаратом, вызвавшим развитие указанного синдрома). Лекарственная красная волчанка проходит через 1-2 недели после прекращения приема препарата.

Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). Чаще всего вызывают антибиотики, сульфаниламиды пролонгированного действия, пиразолоновые производные, барбитураты. Развивается остро, через несколько часов, а иногда через 2-3 недели с момента введения препарата. Появляются недомогание, озноб, головная боль, повышается температура. Вскоре возникают высыпания эритематозного характера, быстро преобразующиеся в дряблые пузыри неправильной формы со стерильным содержимым, местами сливающиеся между собой и охватывающие значительные участки эпидермиса. Симптом Никольского (отслойка эпидермиса при надавливании пальцем на кожу) резко положительный. Участки, лишенные эпидермиса, напоминают ожоги II степени. Через эрозивную поверхность теряется лимфа. Поражаются слизистые, конъюнктива гиперемирована. Быстро развиваются гиповолемия, сгущение крови, гипопротеинемия. Нарастает сердечно-сосудистая недостаточность, возможно появление симптомов менингоэнцефалита, гемипареза, тонических судорог. Иногда присоединяются поражения внутренних органов, хотя преобладают поражения кожи. При благоприятном течении на 6-10-е сутки уменьшаются гиперемия и отечность кожи, эпителизируются эрозии (остаются пигментированные пятна), снижается температура. Но возможно и острейшее течение с быстрым развитием тяжелой патологии почек, печени, легких, сердца, абсцессов мозга. Летальность достигает 30-50%.

Синдром Стивенса – Джонсона (злокачественная экссудативная эритема) вызывают пенициллин, тетрациклины, сульфаниламиды. Провоцирующим фактором является переохлаждение. Синдром Стивенса – Джонсона чаще развивается весной и осенью. Ведущим клиническим проявлением является поражение кожи (пузыри различной величины с напряженным покровом, характерным групповым расположением на кистях, стопах, в межпальцевых промежутках) и слизистых (стоматит, уретрит, вульвовагинит, ринит, конъюнктивит, возможно изъязвление роговой оболочки). Симптом Никольского отрицательный. Характерно поражение нервной системы. Могут развиваться поражения внутренних органов. По сравнению с синдромом Лайелла прогноз более благоприятный.

Анафилактический шок является тяжелым проявлением аллергической реакции немедленного типа. Он характеризуется быстро наступающим падением сосудистого тонуса (снижение АД, коллапс), повышением проницаемости сосудов с выходом жидкой части крови в ткани (при этом отмечается уменьшение ОЦК, сгущение крови), развитием бронхоспазма и спазма гладкой мускулатуры внутренних органов. Развивается через 3-30 минут после введения лекарственного препарата, при этом путь введения роли не играет. Анафилактический шок может возникнуть после приема препаратов внутрь, в виде ингаляций, внутрикожного (в том числе при проведении аллергологических проб), подкожного, внутримышечного и внутривенного введения. При парентеральном и, особенно, внутривенном введении аллергена анафилактический шок развивается чаще и в более ранние сроки (иногда «на кончике иглы» – молниеносное развитие анафилактического шока). После ректального, перорального, наружного применения препарата анафилактический шок развивается спустя 1-3 часа. Чем быстрее после контакта с аллергеном развивается анафилактический шок, тем тяжелее он протекает и чаще заканчивается летально. Наиболее часто «виновниками» развития анафилактического шока являются пенициллин (частота анафилактического шока составляет 1% с летальным исходом у 0,002% пациентов) и местные анестетики, реже – стрептомицин, тетрациклины, сульфаниламиды, пиразолоновые препараты, витамины группы В, ферменты.

В зависимости от выраженности клинических проявлений различают три степени тяжести анафилактического шока: легкую, среднетяжелую и тяжелую.

При легком течении иногда наблюдается продромальный период (5-10 минут при парентеральном введении, до 1 часа – при применении препарата внутрь): слабость, головокружение, головная боль, неприятные ощущения в области сердца (чувство «сдавления» грудной клетки), тяжесть в голове, шум в ушах, онемение языка, губ, чувство нехватки воздуха, страх смерти. Нередко появляется зуд кожи, уртикарная сыпь, иногда – гиперемия кожи с чувством жара. Может развиваться отек Квинке, а у ряда больных возникает бронхоспазм. Возможны появление схваткообразных болей в животе, рвота, непроизвольные дефекация и мочеиспускание. Больные теряют сознание. АД резко снижается (до 60/30 – 50/0 мм рт.ст.), пульс нитевидный, тахикардия до 120-150 в минуту, наблюдаются глухость тонов сердца, сухие свистящие хрипы над легкими.

При среднетяжелом течении отмечаются удушье, нередко тонические и клонические судороги, холодный липкий пот, бледность кожных покровов, цианоз губ, расширение зрачков. АД не определяется. Из-за активизации фибринолитической системы крови и выброса тучными клетками гепарина могут развиваться носовые, желудочно-кишечные и маточные кровотечения.

При тяжелом течении больной быстро теряет сознание (иногда наступает внезапная смерть), не успевая пожаловаться окружающим на изменения самочувствия. Отмечаются резкая бледность кожи, цианоз лица, губ, акроцианоз, влажность кожных покровов. Зрачки расширены, развиваются тонические и клонические судороги, свистящее дыхание с удлиненным выдохом. Тоны сердца не выслушиваются, АД не определяется, пульс не прощупывается. Несмотря на своевременное оказание медицинской помощи, больные часто погибают. Лечение анафилактического шока должно быть начато немедленно, поскольку исход определяется своевременной, энергичной, адекватной терапией, направленной на устранение асфиксии, нормализацию гемодинамики, ликвидацию спазма гладкомышечных органов, уменьшение сосудистой проницаемости, восстановление функций жизненно важных органов, профилактику послешоковых осложнений. Важно соблюдать определенную последовательность предпринимаемых мер (смотри ниже).

ЛЕЧЕНИЕ

При лечении лекарственной аллергии прежде всего следует исключить контакт с лекарственным средством, вызвавшем ее развитие (при развитии аллергии на фоне применения нескольких препаратов иногда приходится отменять их все).

У больных с лекарственной аллергией нередко бывает пищевая аллергия, поэтому им необходима основная гипоаллергенная диета, в которой ограничиваются углеводы и исключаются все продукты крайних вкусовых ощущений (соленое, кислое, горькое, сладкое), а также копчености, специи и др. При наличии пищевой аллергии назначается элиминационная диета с обильным питьем воды и чая, но не сложных окрашенных напитков (возможна аллергия к красителям).

При нетяжелых аллергических реакциях бывает достаточно отмены препарата, после чего наблюдается быстрое обратное развитие патологических проявлений. Аллергия с клиническими проявлениями в виде крапивницы, ангионевротического отека купируется введением антигистаминных препаратов различных групп. Антигистамины первого поколения (димедрол, пипольфен, супрастин, тавегил и др.) следует вводить с учетом их переносимости в прошлом и предпочтительнее парентерально (например, внутримышечно), чтобы быстрее получить и оценить эффект.

Если после этих мероприятий симптомы аллергии не исчезают, а даже имеют тенденцию к распространению, показано парентеральное введение глюкокортикостероидов.

Выбор антигистаминного препарата зависит от выраженности эффекта, продолжительности действия, а также от присущих ему нежелательных реакций. Идеальный антигистаминный препарат должен обладать высокой антигистаминной активностью при минимально выраженных побочных эффектах (седативных, холинолитических). Антигистаминные препараты II поколения в большей степени отвечают этим требованиям, их отличает большая селективность в отношении периферических рецепторов гистамина, отсутствие выраженного седативного эффекта. Такими препаратами являются лоратадин, цетиризин, эбастин.

Существенной отличительной чертой новейших антигистаминных препаратов фексофенадина и дизлоратадина является то, что они не «пролекарства», и для развития эффекта не требуется их предварительный метаболизм в печени. Последнее положение предопределяет не столько большую скорость развития противоаллергического эффекта, сколько делает данные препараты средством выбора при токсико-аллергических реакциях.

По степени тропности к гистаминовым рецепторам, а следовательно, и по эффективности препараты можно расположить следующим образом: дизлоратадин, цетиризин, фексофенадин.

Препараты 2-3-го поколения удобны. Принимаются однократно, дозировка может быть увеличена в 2 раза, побочные эффекты при этом не наблюдаются. Тахифилаксия по отношению к этим препаратам не отмечается.

При тяжелых поражениях кожи, отдельных органов, гематологических реакциях, васкулитах эффективны пероральные глюкокортикостероиды.

Основные мероприятия при анафилактическом шоке. Лечебная тактика определяется соответственно тяжести течения шока.

1. Прекратить введение лекарства, если больной начал отмечать изменения в общем самочувствии или появились признаки аллергии.
2. Обколоть место введения аллергена 0,2-0,3 мл 0,1% или 0,18% раствора адреналина и приложить пузырь со льдом или холодной водой.
3. Если препарат был введен в конечность, наложить жгут выше места введения (ослаблять через 15-20 минут на 2-3 минуты).
4. Уложить больного на твердую кушетку на спину, приподнять ноги, запрокинуть и повернуть в сторону голову, зафиксировать язык, удалить имеющиеся зубные протезы.
5. При необходимости произвести веносекцию, установить в вену катетер для введения адреналина и плазмозамещающих жидкостей.
6. Ввести внутримышечно, сублингвально, подкожно, в несколько точек по 0,2-0,5 мл 0,1% раствора адреналина гидрохлорида или 0,18% раствора адреналина гидротартрата через каждые 10-15 минут до тех пор, пока не наступит терапевический эффект (общая доза до 2 мл, детям 0,01 мг/кг, или 0,015 мл/кг) или не последует развитие побочных явлений (обычно тахикардия). Внутривенно струйно – 0,3-0,5 мл 0,1% раствора адреналина в 10 мл 40% раствора глюкозы. При отсутствии эффекта адреналин (1 мл на 250 мл раствора 5% глюкозы) инфузируют внутривенно со скоростью от 1 мкг/мин до 4 мкг/мин (детям 0,1 – 1,5 мкг/кг/мин).
7. Вводят внутривенно водно-солевые растворы. На каждый литр жидкости вводят внутривенно или внутримышечно 2 мл лазикса или 20 мг фуросемида.
8. При отсутствии эффекта вводят внутривенно капельно 0,2-1 мл 0,2% норадреналина или 0,5-2 мл 1% раствора мезатона в 400 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора NaCl (скорость 2 мл/мин; детям 0,25 мл/мин).
9. Одновременно внутривенно (струйно, а затем капельно по 20-30 капель в минуту) вводят глюкокортикостероиды (разовая доза 60-90 мг преднизолона, суточная – до 160-480-1200 мг, 1-2 мг/кг) на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы.
10. При систолическом давлении выше 90 мм рт.ст. внутривенно или внутримышечно вводят 1-2 мг/кг (5-7 мл 1% раствора) димедрола или 1-2 мл 2% супрастина, 2-4 мл 0,1% тавегила.

При наличии осложнений со стороны внутренних органов (сердце, почки и др.) показана синдромная терапия, однако со строгим учетом аллергоанамнеза и возможности побочных реакций.

Основой терапии тяжелых проявлений аллергии (синдром Лайелла и др.) являются высокие дозы ГКС (100-200 мг преднизолона, суточная доза до 2000 мг). Инъекции делают не реже, чем через 4-6 часов. При неэффективности преднизолона используют другие ГКС в эквивалентных концентрациях. Обычно при этом наблюдаются сочетания аллергии и токсических поражений кожи, слизистых, внутренних органов (синдром Лайелла, злокачественная многоформная экссудативная эритема и др.). Поэтому больные должны находиться в палатах интенсивной терапии. Лечение дополнительно включает дезинтоксикацию (инфузионную терапию, плазмаферез, гемосорбцию), восстановление гемодинамики, кислотно-щелочного равновесия, баланса электролитов.

Как правило, токсические поражения кожи и слизистых осложняются инфекциями, поэтому назначают антибиотики широкого спектра действия. Их выбор, особенно в случаях аллергии к ним, – сложная и ответственная задача. Ориентируются на анамнез, учитывают химическое строение и возможность перекрестных реакций.

В случае потери жидкости в связи с интенсивной экссудацией через поврежденную кожу и для дезинтоксикации необходимо вводить различные плазмозамещающие растворы (солевые, декстраны, альбумин, плазму, лактопротеин и др.). Следует, однако, учитывать возможность развития на эти растворы, особенно декстраны и белковые гидролизаты, псевдоаллергических, а иногда и аллергических реакций. Поэтому предпочтительнее вводить растворы солей и глюкозу в физиологическом соотношении 1:2.

Если кожные поражения обширные, пациента лечат как ожогового больного, под каркасом, в стерильных условиях. Пораженные участки кожи и слизистых обрабатывают водными растворами метиленового синего, бриллиантового зеленого, аэрозолями антисептиков (фурацилина), маслом облепихи, шиповника и другими кератопластическими средствами. Слизистые обрабатывают раствором перекиси водорода, 10% буры в глицерине, каротолином и противоожоговыми эмульсиями. При стоматитах используют настой ромашки, водный раствор анилиновых красителей и др.

Лечение лекарственной аллергии порой представляет сложную задачу, поэтому ее проще избежать, нежели лечить.

ПРОФИЛАКТИКА

Сбор аллергологического анамнеза должен быть тщательным. При выявлении у больного лекарственной аллергии в амбулаторной истории болезни следует отметить, к каким лекарственным средствам ранее развивалась аллергия, каковы были ее проявления и применение каких препаратов недопустимо (с учетом возможных перекрестных реакций). Если в анамнезе есть указание на аллергическую реакцию на тот или иной препарат, то его следует заменить другим, не имеющим общих антигенных свойств, т.е. исключив возможность перекрестной аллергии.

Если лекарство жизненно необходимо для больного, аллерголог должен провести комплексное обследование, по возможности подтвердив или отвергнув аллергию к данному препарату. Однако в настоящее время не существует ни одного метода in vitro, позволяющего установить наличие или отсутствие аллергии к конкретному лекарственному препарату. Кожные диагностические пробы, подъязычная проба проводятся только аллергологом по строгим показаниям. Следует подчеркнуть, что постановка проб с медикаментом, который ранее вызвал развитие анафилактического шока у данного больного, категорически противопоказана.

Необходимо учитывать следующие положения при назначении препаратов:

1. Недопустима полипрагмазия.
2. У больных с аллергическими реакциями на лекарства в анамнезе следует избегать парентерального и особенно внутривенного введения лекарственных средств.
3. Осторожное применение пролонгированных препаратов типа бициллина.
4. Важно выяснить, страдает ли больной или его родственники каким-либо аллергическим заболеванием. Наличие у больного бронхиальной астмы, поллиноза, аллергического ринита, крапивницы и других аллергических заболеваний является противопоказанием для назначения препаратов с выраженными аллергенными свойствами, например пенициллина.
5. Если больной страдает каким-либо грибковым заболеванием кожи (эпидермофития, трихофития), не следует назначать ему пенициллин, так как у 7-8% больных при этом развиваются острые аллергические реакции при первом введении пенициллина.
6. Отказ от приема антибиотиков с профилактической целью.
7. Избегать назначения поликомпонентных препаратов.

Перекрестные реакции как причина лекарственной аллергии и меры их профилактики. Аллергические реакции обычно высокоспецифичны. Причины перекрестных реакций на лекарства различны. Прежде всего это наличие сходных химических детерминант в препарате, индуцировавшем аллергию, и в том, который используют как заменитель первого или по иному назначению. Лекарства, имеющие общий источник происхождения (биологический или химический), обычно также вызывают перекрестные аллергические реакции.

Тщательная оценка и подбор переносимого препарата – основа профилактики возможных осложнений лекарственной аллергии.

Перекрестные реакции возникают и при использовании таких сложных лекарственных форм, как таблетки, микстуры, аэрозоли, в состав которых может входить препарат, не переносимый больным.

Перекрестные реакции, иногда встречающиеся между препаратами, не имеющими общности химического строения, объясняют наличием общих аллергенных детерминант в метаболитах, образующихся в организме в процессе биотрансформации препаратов.

Лекарственные препараты с общими детерминантами

I. -лактамы.

1. Пенициллины: природные; полусинтетические – входят в состав препаратов амоклавин, сулациллин, амоксиклав, клавоцин, ампиокс, аугментин, уназин; дюрантные (бициллин).
2. Карбапенемы: меропенем (меронем).
3. Тиенамицины: имипенем (входит в состав тиенама)
4. Цефалоспорины.
5. Д-пеницилламин

ПРИМЕЧАНИЕ. Нет перекрестной чувствительности пенициллинов и цефалоспоринов с монобактамами (азтреонам).

II. БЕНЗОЛ-СУЛЬФАМИДНАЯ ГРУППА.

1. Сульфаниламиды: сульфатиазол (норсульфазол), салазосульфапиридин (сульфасалазин), сульфаэтидол (этазол), сульфацетамид (сульфацил натрий, альбуцид) и др.

Сульфаниламидные препараты комбинированные: сульфаметоксазол + триметоприм (бактрим, бисептол, ко-тримоксазол), сульфаметрол + триметоприм (лидаприм).

Сульфаниламиды также входят в состав препаратов: альгимаф (пластины с гелем, содержащим мафенида ацетат), блефамид (содержит сульфацил натрий), ингалипт (содержит стрептоцид, норсульфзол), левосин (содержит сульфадиметоксин), мафенида ацетат, сульфаргин (содержит сульфадиазин), сунорэф (содержит стрептоцид, сульфадимезин).

2. Сульпирид (догматил, эглонил).
3. Производные сульфонилмочевины.

Сахароснижающие: глибенкламид (манинил), гликвидон (глюренорм), гликлазид (диабетон, диамикрон), карбутамид (букарбан) и др.

Сульфакарбамид (уросульфан), торасемид (унат).

4. Диуретики, содержащие сульфамидную группу, связанную с кольцом бензола: индапамид (арифон, лескоприд, лорвас), клопамид (бринальдикс) и др. – входят в состав препаратов бринердин, вискалдикс, кристепин, ксипамид (аквафор), торасемид (унат).

Фуросемид – входит в состав комбинированных диуретиков лазилактон, фрусемен, фурезис композитум, хлорталидон (гифотон, оксодолин), а также в состав препаратов неокристепин, слоу-тразитензин, тенорик, теноретик и др.

5. Тиазидные диуретики.

Бутизид (сальтуцин) – входит в состав препарата альдактон-сальтуцин, гидрохлортиазид (апо-гидро, гипотиазид, дисалунил), в состав комбинированных диуретиков амилоретик, амитрид, апо-триазид, гемопресс, диазид, дигноретик, а также в состав следующиих комбинированных препаратов: релсидрекс Г, синепрес, трирезид, тринитон, энап Н, адельфан-эзидрекс, алсидрекс Г, гизаар, капозид, ко-ренитек, лазирос Г, метиклотиазид – входит в состав изобара.

Циклопентиазид (навидрекс, циклометиазид).

6. Соталол (соталекс).
7. Ингибиторы карбоангидразы.

Диакарб.

III. МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ, ПРОИЗВОДНЫЕ АНИЛИНА.

А. ПРОИЗВОДНЫЕ ПАРА-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ ЭФИРНОГО ТИПА.

1. Анестезин – входит в состав препаратов: диафиллин, меновазин, павестезин, спедиан, фастин, альмагель А, ампровизоль, анестезол, белластезин, гепариновая мазь, гибитан.
2. Дикаин.
3. Новокаин – входит в состав препаратов: геморид, геронтикс, гериоптил, солутан, геровитал НЗ, сульфакамфокаин.
4. Тетракаин.

Б. ЗАМЕЩЕННЫЕ АНИЛИДЫ (АМИДЫ).

Лидокаин (ксилокаин, ксилестезин) – входит в состав ауробин, прокто-гливенол, лидокатон, фенилбутазон для инъекций, ридол.

Бупивакаин (анекаин, маркаин).

Мепивакаин (скандонест) – входит в состав эстрадурина.

Тримекаин – входит в состав препаратов диоксиколь, левосин.

ПРИМЕЧАНИЕ. Между производными парааминобензойной кислоты эфирного типа (новокаин и др.) и замещенными анилидами (лидокаин и др.) нет перекрестных аллергических реакций, то есть местные анестетики из группы замещенных анилидов могут применяться при непереносимости новокаина.

Местный анестетик цинхокаинхлорид, входящий в состав ультрапрокта, является амидом хинолинкарбоксильной кислоты; перекрестной чувствительности между производными анилина и цинхокаинхлоридом нет.

В состав ультракаина и септонеста входит местный анестетик артикаин, являющийся производным тиофенкарбоксильной кислоты, то есть не относящийся к производным анилина, в связи с чем допустимо его применение у больных с аллергией на парабены. Однако следует учитывать, что ультракаин выпускается в ампулах и во флаконах. Ультракаин Д-С форте, выпускаемый во флаконах, содержит в качестве консерванта метил-4-гидробензоат, имеющий гидроксильную группу в «параположении», в связи с чем недопустимо применение ультракаина Д-С форте во флаконах у больных с аллергией на парабены. Таким больным следует вводить только ультракаин, выпускаемый в ампулах, не содержащий указанного консерванта.

IV. ФЕНОТИАЗИНОВАЯ ГРУППА.

1. Нейролептики.
2. Антигистаминные препараты: прометазин (дипразин, пипольфен).
3. Азокрасители: метиленовый синий, толуидиновый синий.
4. Антидепрессанты (фторацизин).
5. Коронарорасширяющие препараты: нонахлазин.
6. Антиаритмические средства: этацизин, этмозин.

V. Йод.

1. Йод и неорганические йодиды (калия или натрия йодид, спиртовой раствор йода, раствор Люголя).
2. Йодосодержащие рентгеноконтрастные средства для внутрисосудистого введения.

Билископин минор, билиграфин форте, билигност, гексабрикс, йогексол, йодамид, йопромид (ультравист), липиодол ультрафлюид, телебрикс, тразограф, триомбраст, урографин.

3. Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства для перорального применения.
4. Средства для проведения бронхографии, сальпингографии, миелографии: пропилйодон (дионозил), йодолипол – входит в состав препаратов хромолимфотраст, этиотраст (миодил).

ПРИМЕЧАНИЕ. При реакциях в анамнезе на рентгеноконтрастные средства для внутрисосудистого введения применение других рентгеноконтрастных средств (для перорального применения, для бронхо-, сальпинго-, миелографии) не противопоказано, поскольку реакция, развивающаяся при внутрисосудистом введении йодированных рентгеноконтрастных препаратов, по своей природе является псевдоаллергической (анафилактоидной).

Предварительное назначение глюкокортикостероидов (30 мг преднизолона за 18 часов до планируемого обследования с повторным введением каждые 6 часов) и антигистаминных препаратов (внутримышечно, за 30-60 минут до введения рентгеноконтрастных средств) значительно уменьшает вероятность развития анафилактоидных реакций.

Наиболее безопасными являются такие рентгеноконтрастные средства, как омнипак, визипак, гипак, а для проведения магнотно-резонансного исследования – омнискан.

5. Средства, применяемые при заболеваниях щитовидной железы: антиструмин, дийодтирозин, микройод, тиреоидин, тиреокомб (содержит тироксин, трийодтиронин, калия йодид), тиреотом (содержит тироксин, трийодтиронин), L-тироксин (левотироксин, тироксин), трийодтиронин (лиотиронин).
6. Антисептические средства: йодоформ, йодинол, йодонат, йодовидон.
7. Йод входит также в состав следующих препаратов: альвогил (содержит йодоформ), амиодарон (кордарон, седакорон), дермозолон (мазь), идоксуридин (керецид, офтан-иду), инадрокс (прилагаемый растворитель содержит натрия йодид), комплан (препарат для парентерального питания), локакортен-виоформ, солутан, фарматовит, хиниофон, энтероседив.

VII. АМИНОГЛИКОЗИДЫ.

Амикацин (амикозит, селемицин).

Гентамицин (гарамицин) входит в состав препаратов: випсогал (мазь), целестодерм В (мазь), гаразон, дипрогент (мазь).

Неомицин – входит в состав мазей локакортен-Н, синалар); нетилмицин (нетромицин).

Стрептомицина сульфат.

Реакции повышенной чувствительности на аминогликозиды чаще развиваются при местном (в виде мазей и т.п.) их применении. В ряде стран препараты для местного применения, содержащие гентамицин, изъяты из употребления

VIII. ТЕТРАЦИКЛИНЫ: доксициклин (вибрамицин), метациклин (рондомицин), миноциклин (миноцин) – входит в состав мази оксикорт, тетрациклин (апо-Тетра), олететрин (тетраолеан, сигмамицин).

IX. ЛЕВОМИЦЕТИН – входит в состав гемоконсервантов, используемых в нашей стране при заготовке донорской крови (ЦОЛИПК 76, ЦОЛИПК 12).

X. АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА.

ПРИМЕЧАНИЕ. Тартразин – кислая краска, которая нередко используется в фармацевтической промышленности. Непереносимость к тартразину обнаруживается у 8-20% больных с аллергией на ацетилсалициловую кислоту. Возможные перекрестные реакции ацетилсалициловой кислоты с рядом нестероидных противовоспалительных препаратов являются псевдоаллергическими, в их основе – дисбаланс медиаторов аллергии, а не иммунологические механизмы, то есть у них нет общей антенной детерминанты с ацетилсалициловой кислотой, поэтому они осматриваются отдельно.

XI. ВИТАМИН ГРУППЫ В. Препараты, содержащие витамин В: вита-иодурол, гептавит, инадрокс, кокарбоксилаза, эскузан, эссенциале. Витамин В также входит в состав большинства поливитаминов.

Хотелось бы акцентировать внимание врачей на том, что больным с предрасположенностью к аллергическим реакциям и особенно с наличием аллергических реакций на лекарства необходимо максимально ограничить и по возможности исключить назначение любых химиотерапевтических средств, а использовать физиотерапевтические и другие методы лечения. Одной из важнейших мер профилактики является предотвращение возможных перекрестных реакций. Нередко этими реакциями обусловлены осложнения у больных с отягощенным аллергоанамнезом.

Авторы: Островский Анатолий, профессор

Молчанова Ольга, кандидат медицинских наук.

Кафедра внутренних болезней Института повышения квалификации специалистов здравоохранения Хабаровск.

Источник: ИМС НЕВРОНЕТ

Медицинская газета. № 34 – 2003 г.

Клещевой энцефалит – зооантропонозная вирусная болезнь, возбудитель которой передается главным образом иксодовыми клещами. И характеризуется лихорадкой, интоксикацией и поражением центральной и периферической нервной системы. Первое клиническое описание дал отечественный исследователь А.Панов в 1935 г. В 1937-1938 гг. комплексными экспедициями Е.Павловского, А.Смородинцева, Л.Зильбера, В.Соловьева, Е.Левкович и других были подробно изучены эпидемиология, клиническая картина и профилактика данного заболевания. Вирус клещевого энцефалита впервые выделен в 1937 г. Л.Зильбером с сотрудниками из мозга умерших, крови и ликвора больных, а также от иксодовых клещей и диких позвоночных животных Дальнего Востока.

Эпидемиология

Природные очаги клещевого энцефалита впервые были обнаружены в таежных районах Дальнего Востока. В настоящее время очаги известны в ряде районов лесной зоны России, Украины, Белоруссии, Казахстана, Киргизии, Литвы, Латвии и Эстонии.

В России природные очаги клещевого энцефалита распространены от Калининградской области на западе до Сахалина на востоке. На Украине относительно постоянная заболеваемость свойственна лишь Закарпатской области. Спорадические заболевания известны в западных и северных областях. На территории Белоруссии заболевания встречаются во всех областях. В Казахстане заболевания регулярно отмечаются в Алма-Атинской области и Восточно-Казахстанской областях. Единичные случаи регистрируются в других районах. В Киргизии наблюдаются единичные заболевания, возникающие нерегулярно. Природные очаги расположены в горно-лесном поясе Тянь-Шаня в северных, пограничных с Казахстаном районах.

На территории Прибалтики заболевания регистрируются спорадически от 1 до 50 случаев клещевого энцефалита в год. Очаги клещевого энцефалита зарегистрированы в Чехии, Польше, Германии, Финляндии, Швеции, Ирландии, Австралии, Венгрии, Югославии, Китае. Спонтанное вирусоносительство или антитела к вирусу клещевого энцефалита обнаружены у большинства видов позвоночных животных, связанных с лесными биоценозами в пределах ареала этой инфекции. Вирус выделен и от членистоногих различных групп. Однако не все теплокровные и членистоногие играют одинаковую роль в циркуляции вируса клещевого энцефалита.

Природные очаги клещевого энцефалита в различных частях его нозоареала различаются по степени эпизоотической активности: от низкой в лесостепных ландшафтах до высокой в ряде лесных. Эпидемическая активность очагов клещевого энцефалита зависит не только от степени их эпизоотической активности, но и от ряда социальных факторов, в первую очередь от плотности населения на эндемичных территориях и характера его хозяйственной деятельности.

Вирус клещевого энцефалита циркулирует в природных очагах инфекции по цепи; иксодовые клещи – дикие позвоночные животные – иксодовые клещи.

Зараженность вирусом клещевого энцефалита установлена у 14 видов иксодовых клещей: Ixodes persulcatus, Ix. ricinus, Ix. pavlovskyi, Ix. trianguliceps, Ix. gexagonus, Ix. gibbosus, Haemaphysalis concinna, H. japonica, H. inermis, Dermatocentor marginatus, D. silvarum, D. reticulatus, D, nuttali. Несмотря на значительное число видов иксодовых клещей, от которых был выделен вирус клещевого энцефалита, реальное эпидемиологическое значение имеют только два вида клещей, являющихся основными переносчиками и долговременными хранителями вируса в природе: Ix. persulcatus в азиатской и в ряде районов европейского нозоареала, Ix. ricinus – в европейской части. Абсолютное и относительное количество видов животных, прокармливающих личинок, нимф и имаго клещей Ix. persulcatus и Ix. ricinus, неодинаково в разных частях ареала клещевого энцефалита и определяется прежде всего численностью клещей.

Организм клеща является благоприятной средой для размножения вируса. У Ix. persulcatus, зараженных экспериментально, вирус, интенсивно размножаясь, достигает максимальной концентрации к 40-му дню после инфицирования. За этот период количество вируса возрастает в 1000 раз. К 6-му дню после кормления вирус проникает во все органы клеща. Наибольшее количество вируса накапливается в кишечнике, половом аппарате и слюнных железах. Последние способствуют диссеминации вируса среди животных – прокормителей клещей, в организм которых вирус проникает из слюнных желез в период кровососания. Значительная концентрация возбудителя в яичнике создает предпосылки для трансовариальной передачи вируса потомству.

Вирус способен зимовать в теле клеща и передаваться трансфазово. Количество зараженных вирусом клещей в очагах может колебаться от единичных особей до 2-5% и даже до 40%.

На человека нападают почти исключительно взрослые клещи, что и определяет основную роль в инфицировании. Заражение человека происходит при кровососании инфицированного клеща. Большинство заболевших указывают в анамнезе на присасывание иксодовых клещей. Частота присасывания у клещей у заболевших в различных очагах составляет около 80%. Вероятность контакта с клещами в очагах клещевого энцефалита очень высока. Обычно клещи подстерегают прокормителей вдоль троп животных, где они и обнаруживаются в наибольшем количестве. Клещи могут переползать также на людей, ухаживающих за скотом, который приносит много клещей после пастьбы, на опушках леса. Клещ проникает под одежду человека и чаще всего присасывается в области плеча, груди, шеи и головы. Кровососание клеща, продолжающееся 4-6 дней, обычно нечувствительно, так как его слюна содержит обезболивающее вещество.

Основной причиной тяжелых форм клещевого энцефалита служат множественные укусы клещей, которые нередко приводят к летальному исходу.

Возбудитель клещевого энцефалита передается клещами при любом, даже кратковременном, присасывании. Извлечение клеща не избавляет от заражения клещевым энцефалитом, поскольку уже в первых порциях жидкой слоны голодного клеща естьвирус, а в образующемся в течение первого часа футляре из цементирующейся слюны содержится часто такое количество вируса, как в остальном теле клеща.

Важную роль в диссеминации вируса играют мышевидные грызуны и землеройки. Хозяевами предимагинальных фаз иксодовых клещей в восточноевропейских южнотаежных и широколиственно-хвойных лесах могут быть все мелкие и средней величины зверьки (26 видов), связанные с лесными биотопами; индексы обилия личинок у них приблизительно в 5-10 раз выше, чем индексы обилия нимф. Наивысшие среднемноголетние индексы обилия личинок (1,5-3,2) свойственны полевкам и большинству землероек. Основными прокормителями личиночной фазы и важными прокормителями нимф в лесах востока Русской равнины являются рыжие полевки (Clethrionomys glareolus) и обыкновенные бурозубки (Sorex araneus). Эти прокормители характерны для подавляющей части ареала клещевого энцефалита с незначительными вариантами, обусловленными местными особенностями фауны и численности зверьков. Это подтверждено многочисленными зоологопаразитологическими наблюдениями, проведенными в разных частях области распространения клещевого энцефалита.

Помимо мелких млекопитающих прокормителями предимагинальных фаз клещей Ix. ricinus и Ix. persulcatus, и в особенности нимф, являются более крупные животные (ежи, белки, бурундуки, кроты). На этих зверьках могут паразитировать от 20 до 70 клещей (личинок, нимф, имаго). Таким образом, мелкие млекопитающие являются главными хозяевами личиночной фазы основных переносчиков вируса клещевого энцефалита – Ix. ricinus и Ix. persulcatus – и этим обеспечивают возможность существования клещей на определенном этапе их жизненного цикла и всей эпизоотической цепи природных очагов этой инфекции.

Крупные млекопитающие (олени и другие копытные) являются прокормителями не только имаго, но и большого количества нимф Ix. persulcatus и Ix. ricinus. Таким образом, эти дикие животные, являясь прокормителями имаго и нимф иксодовых клещей, имеют важное эпизоотическое значение. Они обусловливают существование короткой цепи передачи возбудителя клещами от имаго или имаго и нимф к незараженным нимфам при их одновременном кровососании на диких млекопитающих. Это существенно дополняет общеизвестный длинный путь передачи вируса – трансовариальный и трансфазовый.

У крупных диких и домашних животных и мелких млекопитающих антитела, появляющиеся в крови вследствие заражения клещевым энцефалитом, длительно не сохраняются. Их титры постоянно снижаются, и при отсутствии повторного заражения антитела сравнительно быстро исчезают. Многие животные становятся серонегативными уже к концу сезона активности клещей, следующему за появлением в их крови антител. Быстрое исчезновение гуморальных антител у диких и домашних животных является одной из характерных особенностей эпизоологии клещевого энцефалита. Возможность многократной вирусемии у длительно живущих млекопитающих дает основание полагать, что именно прокормители взрослых клещей имеют важное значение для поддержания циркуляции вируса клещевого энцефалита в очаге, так как они определяют уровень зараженности сытых имаго иксодовых клещей и их потомства. В условиях эксперимента доказана возможность обмена вирусом клещевого энцефалита между клещами-донорами и клещами-реципиентами при совместном питании на животных с «подпороговым» уровнем вирусемии. Этот обмен происходит при кровососании из одного очага воспаления на коже позвоночного зараженных и незараженных клещей. Такой путь передачи вируса называется трансптиальным (от греческого ptialon – слюна). Трансптиальная передача вируса клещевого энцефалита, как впрочем, и других передаваемых клещами вирусов, происходит в природных очагах.

Наиболее частым путем инфицирования человека вирусом клещевого энцефалита является трансмиссивный, то есть связанный с присасыванием зараженных клещей – взрослых или нимф. Серологически установлено, что птицы ряда видов могут регулярно заражаться клещевым энцефалитом. Однако общая плотность населения птиц, как правило, значительно меньше, чем плотность населения млекопитающих, поэтому абсолютное число птиц, которые могут на протяжении эпизоотического сезона заразиться клещевым энцефалитом, сравнительно невелико. Поэтому птицы являются лишь дополнительными прокормителями личинок и нимф, и не они определяют структуру природных очагов в эпизоотическую ситуацию. Птицы слабо восприимчивы к возбудителю клещевого энцефалита, являются лишь дополнительными хозяевами вируса и могут принимать заметное участие в процессе его циркуляции только в очагах, где на них нападают много иксодовых клещей.

Таким образом, основными критериями, определяющими значение вида теплокровных животных в циркуляции вируса клещевого энцефалита, являются: численность вида, характер динамики численности данного вида животного и особенно уровень численности паразитирующими на них клещей. В первую очередь, следует назвать оленей, домашних копытных, мышевидных грызунов (особенно полевок: рыжей, красной, экономки), землероек. Из птиц наибольшее эпизоотическое значение имеют виды, питающиеся на земле и поэтому доступные для личинок и нимф клещей (кукушка, овсянка, зяблик, поползень, различные виды дроздов).

Заражение человека клещевым энцефалитом возможно также алиментарным путем – при употреблении сырого молока зараженных коз и коров. Козы болеют клещевым энцефалитом. У зараженных животных наблюдается потеря аппетита, вялость, менингеальные симптомы, параличи задних конечностей. Молоко их принимает красноватый оттенок, и при отстаивании на дне сосуда появляется слизисто-кровянистый осадок. В крови коз вирус находится в течение трех дней, а в молоке – 8 дней после заболевания. Коровы к вирусу не восприимчивы, но у них также наблюдается вирусемия.

Повсеместно во всех очагах клещевого энцефалита наблюдается весенне-летняя сезонность заболеваемости, что обусловлено активностью иксодовых клещей в это время года. При длительности эпидемического периода 4-5 месяцев первые единичные заболевания отмечаются чаще всего во второй половине апреля – первой половине мая. Максимум заболеваемости, как правило, регистрируется в июне, затем она снижается и со второй половины июля отмечается опять в виде единичных случаев. Перезимовавшие вирусофорные клещи являются источником вируса энцефалита, и их первое нападение на людей находится в прямой связи с наступлением весеннего потепления и таянием снегового покрова.

Определение начала эпидемического сезона очень важно для своевременной организации противоэпидемических мероприятий (вакцинация, противоклещевые мероприятия). Конец эпидемического сезона приходится на июль, но единичные случаи могут наблюдаться в сентябре, чаще они относятся к первой половине августа.

Этиология

Заболевание вызывается вирусом группы В-арбовирусов, относящимся к мелким РНК-вирусам (род Flavivirus, сем. Flaviviridae). Вирус состоит из белковой оболочки, с которой связаны антигенные и гемагглютинирующие свойства, и рибонуклеиновой кислоты, являющейся носителем генетической информации. Различают восточный и западный нозогеографические варианты вируса.

Вирус малоустойчив к высоким температурам, ультрафиолетовому облучению. Лизол в 5%-ном растворе убивает вирус через 1 мин, 5%-ный раствор трихлороуксусной кислоты инактивируют вирус через 10 мин. В коровьем молоке при температуре холодильника вирус клещевого энцефалита сохраняется 2 недели, а в сметане – до 2 месяцев. Желудочный сок нормальной кислотности при температуре 37° почти полностью инактивируют вирус через 2 часа. Однако пониженная кислотность желудочного сока и ощелоченность последнего введением молока в тех же условиях не приводит в большинстве случаев к инактивации вируса.

Вирус длительно сохраняется в организме иксодовых клещей, у которых наблюдается трансфазовая передача вируса. В организме голодных гамазовых клещей возбудитель удерживается не менее месяца. Инфицированные в условиях эксперимента комары освобождаются от вируса в течение 5 дней. Из лабораторных животных к вирусу клещевого энцефалита восприимчивы обезьяны и белые мыши.

Патогенез

Вирус проникает в организм человека при укусе зараженного клеща через кожу или через сырое молоко домашних животных. После присасывания клеща вирус распространяется гематогенно и быстро проникает в мозг, фиксируясь здесь клетками, вызывая дегенеративные изменения. Особенно сильно поражаются нервные клетки передних рогов шейного отдела спинного мозга и ядра продолговатого мозга, где происходят некротические и дистрофические изменения. Параллельно с накоплением вируса развиваются воспалительные изменения сосудов и оболочек мозга. Соответствие места укуса клеща последующей локализации сегментарных расстройств указывает на возможность лимфогенного пути проникновения вируса в центральную нервную систему. В отдельных случаях преобладает тот или иной путь, что отражается на клинических особенностях болезни. Возникновение менингеальных и менинго-энцефалитических синдромов соответствуют гематогенному, а полиомиелитических и радикулоневритических – лимфогенному пути распространения вируса. Характер течения болезни определяется путем внедрения, свойствами и дозой возбудителя, а также резистентностью и реактивностью макроорганизма.

Вирусемия при клещевом энцефалите имеет двухволновой характер: кратковременная первичная вирусемия, а затем повторная (в конце инкубационного периода), совпадающая по времени с размножением вируса во внутренних органах и появлением его в центральной нервной системе. Возможно длительное вирусоносительство, которое может быть различным по своим проявлениям и последствиям: латентная инфекция (вирус интегрирован с клеткой или существует в дефектной форме), персистентная инфекция (вирус репродуцируется, но не вызывает клинических проявлений), хроническая инфекция (вирус репродуцируется и вызывает клинические проявления с рецидивирующим, прогрессирующим или регрессирующим течением), медленная инфекция (вирус репродуцируется после длительного инкубационного периода, вызывает клинические проявления с неуклонным прогрессированием, приводящим к смерти).

Клиническое течение

Инкубационный период длится 4-14 дней, при молочном заражении – 7-10 дней. Заболевание начинается внезапно с повышения температуры до высоких цифр, появления менингеальных симптомов, поражением центральной нервной системы. Затем появляются нарушения чувствительности, координированных движений. Форма течения болезни может быть различной – от бессимптомной и стертой до очень тяжелой, осложненной стойкими параличами и парезами, иногда приводящей к смерти.

В начальном периоде заболевания наблюдаются повышение температуры в 80% случаев, головная боль и рвота (в 24%), симптомы поражения центральной нервной системы (в 12%), а в разгаре болезни – в 25, 62 и 65% случаев соответственно. Поражение центральной нервной системы характеризуется выраженными изменениями мозгового ствола и базальных ядер головного мозга. Из числа больных с клиническими симптомами поражения ЦНС около 1/3 полностью выздоравливают. Летальность колеблется в пределах 20-44%. При летальных исходах смерть наступает в 70% случаев на первой неделе, в 25% – на 2-й неделе, в остальных случаях – до месяца от начала заболевания. Соотношение клинических и бессимптомых форм в разных странах колеблется в пределах1:300 – 1:1000, в Индии в 70-80-е годы оно составляло 1:20 – 1:30.

Острый период клещевого энцефалита продолжается от 3 до 14 дней, чаще 6-8 дней. В остром периоде очень характерен внешний вид больного. Отмечается гиперемия кожи лица, шеи и груди, слизистой оболочки зева, инъекция склер и конъюнктив. Нередко в месте присасывания клещей появляется разных размеров эритема. Изменения со стороны органов дыхания встречаются редко и проявляются в виде бронхита или очаговой пневмонии. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы носят функциональный характер. У больных выслушиваются глухие тоны сердца, определяется абсолютная или относительная брадикардия, артериальная и венозная гипотония. На электрокардиограмме выявляются нарушения сократительной функции миокарда, в меньшей степени -функции автоматизма, возбудимости и проводимости. Состояние этих функций определяется сдвигами в электролитном обмене, в частности гипокалиемией. Отмечается снижение секреторной функции желудка, антитоксической, поглотительно-экскреторной, углеводной, белковообразующей функций печени; наблюдается лихорадочная альбуминурия. Установлена их зависимость от периода болезни и тяжести ее течения. Изменения со стороны внутренних органов полностью исчезают в отдаленные сроки выздоровления. В периферической крови отмечается умеренный лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфопения и анэозинофилия, уувеличенная СОЭ.

Несмотря на многообразие проявлений острого периода клещевого энцефалита, в каждом отдельном случае можно выделить ведущий синдром болезни. Исходя из этого, а также учитывая выраженность и стойкость неврологических симптомов, выделяют пять клинических форм болезни: 1) лихорадочную (стертую); 2) менингеальную; 3) менингоэнцефалитическую; 4) полиомиелитическую; 5) полирадикулоневритическую.

Лихорадочная форма характеризуется благоприятным течением с быстрым выздоровлением. Продолжительность лихорадки – 3-5 дней. Основными клиническими признаками ее являются токсико-инфекционные проявления: головная боль, слабость, тошнота – при слабо выраженной неврологической симптоматике. Показатели ликвора без отклонений от нормы.

Менингеальная форма является наиболее частой формой клещевого энцефалита. Больные жалуются на сильную головную боль, усиливающуюся при малейшем движении головы, головокружение, тошноту, однократную или, многократную рвоту, боли в глазах, светобоязнь. Они вялы и заторможены. Определяется ригидность мышц затылка, симптомы Кернига и Брудзинского. Менингеальные симптомы держатся на протяжении всего лихорадочного периода. Иногда они определяются и при нормальной температуре. Продолжительность лихорадки в среднем 7-14 дней. В ликворе – умеренный лимфоцитарный плеоцитоз до 100-200 в 1 мм3, увеличение белка.

Менингоэнцефалитическая форма наблюдается реже, чем менингеальная (в среднем по стране 15%, на Дальнем Востоке до 20-40%). Эта форма отличается более тяжелым течением. Нередко наблюдаются бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение с утратой ориентировки в месте и во времени. Могут развиваться эпилептические припадки. Различают диффузный и очаговый менингоэнцефалит. При диффузном менингоэнцефалите выражены общемозговые нарушения (глубокие расстройства сознания, эпиприпадки вплоть до эпилептического статуса) и рассеянные очаги органического поражения мозга в виде псевдобульбарных расстройств (нарушение дыхания в виде бради- или тахипное, по типу Чейн-Стокса, Куссмауля и др.), неравномерности глубоких рефлексов, асимметричных патологических рефлексов, центральных парезов мимической мускулатуры и мышц языка. При очаговом менингоэнцефалите быстро развиваются капсулярные гемипарезы, парезы после джексоновских судорог, центральные монопарезы, миоклонии, эпилептические припадки, реже – подкорковые и мозжечковые синдромы. В редких случаях (как следствие нарушения вегетативных центров) может развиваться синдром желудочного кровотечения с кровавой рвотой. Характерны очаговые поражения черепных нервов III, IV, V, VI пар, несколько чаще VII, IX, X, XI и XII пар. Позднее может развиться кожевниковская эпилепсия, когда на фоне постоянного гиперкинеза появляются общеэпилептические припадки с потерей сознания.

Полиомиелитическая форма наблюдается почти у трети больных. Характеризуется продромальным периодом (1-2 дня), в течение которого отмечаются общая слабость и повышенная утомляемость. Затем выявляются периодически возникающие подергивания мышц фибриллярного или фасцикулярного характера, отражающие раздражение клеток передних рогов продолговатого и спинного мозга. Внезапно может развиться слабость в какой-либо конечности или появление чувства онемения в ней (в дальнейшем в этих конечностях нередко развиваются выраженные двигательные нарушения). В последующем на фоне фебрильной лихорадки (1-4-й день первой лихорадочной волны или 1-3-и день второй лихорадочной волны) и общемозговых симптомов развиваются вялые парезы шейно-плечевой (шейно-грудной) локализации, которые могут нарастать в течение нескольких дней, а иногда до 2 нед. Наблюдаются симптомы, описанные А.Пановым («свисающая на грудь голова», «горделивая осанка», «согбенная сутуловатая поза», приемы «туловищного забрасывания рук и запрокидывания головы». Полиомиелитические нарушения могут сочетаться с проводниковыми, обычно пирамидными: вялые парезы рук и спастические – ног, комбинации амиотрофий и гиперфлексии в пределах одной паретической конечности. В первые дни болезни у больных этой формой КЭ часто резко выражен болевой синдром. Наиболее характерная локализация болей в области мышц шеи, особенно по задней поверхности, в области надплечий и рук. Нарастание двигательных нарушений при КЭ продолжается до 7-12 дней. В конце 2-3-й недели болезни развивается атрофия пораженных мышц.

Полирадикулоневритическая форма характеризуется поражением периферических нервов и корешков. У больных появляются боли по ходу нервных стволов, парестезии (чувство «ползания мурашек», покалывание). Определяются симптомы Лассега и Вассермана. Появляются расстройства чувствительности в дистальных отделах конечностей по полиневральному типу. Как и другие нейроинфекции, КЭ может протекать по типу восходящего спинального паралича Ландри. Вялые параличи в этих случаях начинаются с ног и распространяются на мускулатуру туловища и рук. Восхождение может начинаться и с мышц плечевого пояса, захватывать шейные мышцы и каудальную группу ядер продолговатого мозга.

Принципиально особый вариант представляет клещевой энцефалит с двухволновым течением. Болезнь характеризуется острым началом, ознобом, появлением головной боли, тошноты, рвоты, головокружения, болей в конечностях, нарушением сна, анорексией и наличием двухволновой лихорадки. Первая лихорадочная волна продолжается 3-7 дней, характеризуется легким течением. Отмечаются умеренно выраженные менингеальные симптомы без поражения черепно-мозговых нервов. В периферической крови – лейкопения и ускоренная СОЭ. За первой лихорадочной волной следует период апирексии, длящийся 7-14 дней. Вторая лихорадочная волна начинается так же остро, как и первая, температура поднимается до высоких цифр. Больные вялы, заторможены, появляются тошнота, рвота, выявляются менингеальные и очаговые симптомы поражения нервной системы. В периферической крови – лейкоцитоз. Это качественно новая фаза болезни, она всегда протекает тяжелее, чем первая, и длится дольше.

В период первой лихорадочной волны в спинномозговой жидкости определяются нормальный цитоз, повышенное ликворное давление. Во время второй волны цитоз составляет 100-200 и более клеток в 1 мкл, преобладают лимфоциты. Повышается содержание белка и сахара.

Течение болезни острое, выздоровление полное. Наблюдаются отдельные случаи хронического прогрессирующего течения.

В различных районах ареала клещевого энцефалита отмечаются различия в клиническом течении болезни. Клещевой энцефалит, вызванный западным вариантом вируса (Европейская часть России, Западная и Восточная Сибирь), отличается более легким течением и меньшей летальностью (ниже 1%), большим количеством стертых форм болезни. Лихорадочный период длиннее (11 дней), чем при восточном нозогеографическом варианте (8-9 дней), и носит двухволновый характер. Для восточного варианта клещевого энцефалита (Дальний Восток) характерен энцефалитический симптомокомплекс, а для западной нозоформы – менингеальный. Постоянными симптомами западного нозогеографического варианта являются корешковые боли и дистальный тип парезов, редко встречается поражение ядер мозгового ствола и шейного отдела спинного мозга. Течение острого периода легче: не бывает коматозного состояния с дыхательным расстройствами и генерализованными судорогами. На Дальнем Востоке наблюдается тяжелое течение клещевого энцефалита с параличами и средней летальностью до 20%.

Восприимчивость и иммунитет

Восприимчивость людей к клещевому энцефалиту всеобщая. Наиболее часто заболевания отмечаются среди лиц трудоспособного возраста. Профессиональный состав заболевших определяется особенностями расположения природных очагов, характером организационно-хозяйственной деятельности населения и сложившимся укладом жизни. Наибольший риск заболеваемости у непосредственно работающих в лесу. В большинстве очагов энцефалита среди заболевших преобладают лица мужского пола. Это объясняется тем, что на лесных работах обычно заняты мужчины. Заболеванию подвержено население всех возрастных групп. Среди старожилов постепенно с возрастом формируется иммунная прослойка, возникающая в результате латентной или клинически выраженной инфекции. Большинство заражений вирусом приводит к инаппарантному течению инфекции с развитием иммунитета: 1 клинический случай приходится на 60 инаппарантных. В последние годы заметно изменилось соотношение различных профессиональных групп населения среди заболевших, так как в заболеваемости большую роль стал играть контакт городских жителей с природными очагами клещевого энцефалита во время прогулок в лес, сбора грибов и ягод.

Клещевой энцефалит после выздоровления человека оставляет длительный и прочный иммунитет. В крови выздоравливающих, как правило, обнаруживаются специфические антитела, которые могут быть выявлены в реакциях нейтрализации, связывания комплемента и торможения гемагглютинации.

Вируснейтрализующие антитела накапливаются в крови довольно медленно, достигая максимума через 1,5-2,5 месяца и сохраняются многие годы. Накопление вируснейтрализующих антител наблюдается также у вакцинированных и людей, длительно живущих в очагах энцефалита.

Вируснейтрализующие антитела обнаруживаются также у диких и домашних животных, подвергающихся нападению зараженных клещей.

Процесс естественной иммунизации населения является одной из важных эпидемиологических особенностей клещевого энцефалита. Высокая заболеваемость всегда отмечалась в коллективах, впервые соприкасавшихся с активными природными очагами энцефалита. Поэтому интенсивность заболеваемости клещевым энцефалитом не всегда соответствует уровню заклещевления, вирусофорности клещей. Заболеваемость и естественная иммунизация населения – параллельно идущие процессы. Их соотношение определяется большим числом факторов, важнейшими из которых являются распространение клещей – вирусоносителей, восприимчивость к инфекции и условия контакта людей с природным очагом.

Лабораторная диагностика. Лабораторным подтверждением диагноза служит серологическое обследование больных с целью выявления наличия и нарастания титра антител. С этой целью применяются реакции связывания комплемента (РСК), торможения гемагглютинации (РТГА), подавления гемагглютинации (РПГА), нейтрализации (РН), непрямой гемагглюгинации (РИГА), диффузной приципитации в агаре (РДПА), на биопробных мышах или в клеточных культурах и др. Диагностическим является нарастание титра антител в 4 раза. При отсутствии нарастания титра антител больных исследуют трижды: в первые дни болезни, через 3-4 недели и через 2-3 месяца от начала болезни. В культуре ткани вирус и его антигены обнаруживаются в первые 7 дней болезни. Хорошо зарекомендовал себя иммуноферментный метод диагностики, с помощью которого выявляют антитела к вирусу клещевого энцефалита раньше и в более высоких разведениях сывороток, чем в РТГА и РСК, а также чаще определяют изменение напряженности специфического иммунитета.

С помощью вирусологических методов возбудитель и его антигены могут быть обнаружены в остром периоде заболевания в крови или ликворе. У погибших людей вирус изолируют из мозга.

Лечение

Лечение больных КЭ проводится по общим принципам, независимо от проводимых ранее профилактических прививок или применения с профилактической целью специфического гамма-глобулина. В остром периоде болезни, даже при легких формах, больным следует назначать постельный режим до исчезновения симптомов интоксикации. Почти полное ограничение движения, щадящее транспортирование, сведение к минимуму болевых раздражений отчетливо улучшают прогноз заболевания. Не менее важную роль в лечении имеет рациональное питание больных. Диета назначается с учетом функциональных нарушений желудка, кишечника, печени. Принимая во внимание наблюдаемые у ряда больных КЭ нарушения витаминного баланса, необходимо назначение витаминов группы В и С. Аскорбиновая кислота, стимулирующая функцию надпочечников, а также улучшающая антитоксическую и пигментную функции печени, должна вводиться в количестве от 300 до 1000 мг в сутки.

Этиотропная терапия заключается в назначении гомологичного гамма-глобулина, титрованного против вируса КЭ. Препарат оказывает четкий терапевтический эффект, особенно при среднетяжелом и тяжелом течении болезни. Гамма-глобулин рекомендуется вводить по 6 мл внутримышечно, ежедневно в течение 3 сут. Лечебный эффект наступает через 12-24 ч после введения гамма-глобулина: температура тела снижается до нормы, общее состояние больных улучшается, головные боли и менингеальные явления уменьшаются, а иногда и полностью исчезают. Чем раньше вводится гамма-глобулин, тем быстрее наступает лечебный эффект. В последние годы для лечения КЭ применяются сывороточный иммуноглобулин и гомологичный полиглобулин, которые получают из плазмы крови доноров, проживающих в природных очагах КЭ. В первые сутки лечения сывороточный иммуноглобулин рекомендуется вводить 2 раза с интервалами 10-12 ч по 3 мл при легком течении, по 6 мл – при среднетяжелом и по 12 мл – при тяжелом. В последующие 2 дня препарат назначают по 3 мл однократно внутримышечно. Гомологичный полиглобулин вводится внутривенно по 60-100 мл. Считается, что антитела нейтрализуют вирус (1 мл сыворотки связывает от 600 до 60000 смертельных доз вируса), защищают клетку от вируса, связываясь с ее поверхностными мембранными рецепторами, обезвреживают вирус внутри клетки, проникая в нее путем связывания с цитоплазматическими рецепторами.

Для специфического противовирусного лечения КЭ используется также рибонуклеаза (РНК-аза) – ферментный препарат, приготовляемый из тканей поджелудочной железы крупного рогатого скота. РНК-аза задерживает размножение вируса в клетках нервной системы, проникая через гематоэнцефалический барьер. Рибонуклеазу рекомендуется вводить внутримышечно в физиологическом растворе (препарат разводится непосредственно перед выполнением инъекции) в разовой дозе 30 мг через 4 ч. Первая инъекция выполняется после десенсибилизации по Безредко. Суточная доза вводимого в организм фермента составляет 180 мг. Лечение продолжается в течение 4-5 дней, что обычно соответствует моменту нормализации температуры тела.

Современным способом лечения вирусных нейроинфекций является применение препаратов интерферона, которые можно вводить внутримышечно, внутривенно, эндолюмбально и эндолимфатически. Следует учитывать, что большие дозы интерферона 1-3-6х10 ME – обладают иммунодепрессивным свойством, а устойчивость клеток к проникновению вируса не прямо пропорциональна титрам ИФН. Поэтому целесообразно использовать относительно небольшие дозы препарата либо применять индукторы интерферона (двуспиральная РНК фага f2, тилорон и др.), обеспечивающие невысокие титры ИФН и обладающие иммуномодулирующим свойством. Двуспиральная РНК фага f2 (ларифан) вводится внутримышечно по 1 мл с интервалом 72 ч от 3 до 5 раз. Тилорон в дозе 0,15-0,3 г назначается перорально с интервалом 48 ч от 5 до 10 раз.

Патогенетическая терапия при лихорадочной и менингеальной формах КЭ, как правило, заключается в проведении мероприятий, направленных на уменьшение интоксикации. С этой целью производится пероральное и парентеральное введение жидкости с учетом водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния. При менингоэнцефалитической, полиомиелитической и полирадикулоневритической формах болезни дополнительное назначение глюкокортикоидов является обязательным. Если у больного нет бульбарных нарушений и расстройств сознания, то преднизолон применяется в таблетках из расчета 1,5-2 мг/кг в сутки. Назначается препарат равными дозами в 4-6 приемов в течение 5-6 дней, затем дозировка постепенно снижается (общий курс лечения 10-14 дней). Одновременно больному назначаются соли калия, щадящая диета с достаточным содержанием белков. При бульбарных нарушениях и расстройствах сознания преднизолон вводится парентерально при увеличении вышеуказанной дозы в 4 раза. При бульбарных нарушениях (с расстройством глотания и дыхания) с момента появления первых признаков дыхательной недостаточности должны быть обеспечены условия для перевода больного на ИВЛ. Люмбальная пункция при этом противопоказана и может быть произведена только после устранения бульбарных устройств. Для борьбы с гипоксией целесообразно систематическое введение увлажненного кислорода через носовые катетеры (по 20-30 мин каждый час), проведение гипербарической оксигенации (10 сеансов под давлением рСO2=0,25 МПа), использование нейроплегиков и антигипоксантов: внутривенное введение оксибутирата натрия по 50 мг/кг массы тела в сутки или седуксена по 20-30 мг в сутки. Кроме того, при психомоторном возбуждении можно использовать литические смеси.

Профилактические и противоэпидемические мероприятия

Основным мероприятием в профилактике клещевого энцефалита является борьба с иксодовыми клещами. Уничтожение их на ограниченных территориях ведет к устранению условий, необходимых для циркуляции возбудителей и прекращению заболеваний среди людей на длительное время. Мероприятия по борьбе с иксодовыми клещами можно подразделить на профилактические, по защите людей от нападения клещей и истребительные.

Профилактические мероприятия заключаются в предотвращении пребывания людей в местах обитания клещей, или в мероприятиях, ведущих к гибели клещей. Проводится предварительная разведка районов проживания (временного или постоянного) людей для выявления мест и характера распространения клещей, с последующим принятием мер по защите людей от их нападения.

Специфическая профилактика осуществляется путем прививок жидкой адсорбированной вакциной против клещевого энцефалита и лиофилизированной формой культуральной жидкости. Прививки проводятся лицам в возрасте от 4 до 70 лет при наличии риска заражения клещевым энцефалитом. Полный курс прививок состоит из четырех подкожных инъекций.

По эпидемическим показаниям рекомендуется перед эпидемическим сезоном после полного курса прививок проводить ежегодные ревакцинации на протяжении 3-4 лет подряд. Если ревакцинация пропущена в течение одного или двух лет, ее можно возобновить перед началом эпидемического сезона без проведения вновь полного курса прививок.

Поголовной иммунизации подлежат контингенты, среди которых определены следующие показатели риска заражения: заболеваемость – 10-20 и выше на 100 тыс. населения; покусанность клещами – 1-2% и выше; иммунная прослойка среди коренных жителей – 30-40% и выше. Эффективность культуральной адсорбированной вакцины в контролируемых эпидемиологических опытах достигает 70-80%. Она повышается до 92-97% и более после проведения отдельных ревакцинаций.

У привитых тканевой вакциной в случае развития заболевания оно протекает доброкачественно без летальных исходов и тяжелых поражений. Отмечается преобладание лихорадочных форм и значительное снижение заболеваемости менингеальными формами при полном исчезновении паралитического клещевого энцефалита.

В случаях, требующих быстрого создания защитного барьера (при заражении клещами или в лабораторных условиях), применяется серопрофилактика очищенными противоэнцефалитными сыворотками и специфическим гамма-глобулином.

Важным неспецифическим мероприятием в отношении клещевого энцефалита является защита людей от нападения клещей, которая включает само- и взаимоосмотры с целью обнаружения присосавшихся клещей, ношение специальной защитной и приспособление обычной верхней одежды для защиты от клещей, применение репеллентов. Само- и взаимоосмотры проводят без снятия одежды примерно через каждые 2 часа работы или нахождения в очагах массового распространения клещей (на пастбищах, тропах диких животных и т.п.). Во время этих осмотров удаляют клещей, замеченных на верхней одежде и на открытых частях тела. Это одно из главных весьма эффективных мероприятий по профилактике инфекционных заболеваний, передаваемых иксодовыми клещами.

В очагах распространения клещей применяются специальные противоклещевые комбинезоны с плотно затянутыми на рукавах и внизу брюк (в края манжет вшивают резиновые тесемки), застежками типа «молния», с капюшоном, пришитом к воротнику, оставляющим открытым только лицо. Для уменьшения вероятности заползания некоторых видов клещей под одежду, рубашка заправляется в брюки, брюки в сапоги или низ брюк, как и манжеты рукавов, плотно застегивают (прижимают резиновыми тесемками) или завязывают тесьмой, воротник плотно застегивают. Большинство видов иксодовых клещей стремятся ползти только вверх, и при таком способе подгонки одежды реже заползают на нее, а поэтому могут быть обнаружены при само- и взаимоосмотрах на поверхности одежды.

Хорошим профилактическим средством является импрегнация одежды отпугивающими средствами. Лучшими репеллентами против иксодовых клещей считаются диэтилтолуамид, кюзол-А (ацил-тетрагидрохинолин), гексамид (N-бензол гексаметиленамин). Их применяют для пропитывания верхней одежды (комбинезоны, рубашки, брюки), сеток Павловского, или наносят на кожу открытых частей тела (руки, шея). Комбинезоны, обработанные кюзолом-А, надежно защищают от клещей Ix. persulcatus в тайге в течение 45 дней. Если за 1 час пребывания в тайге на необработанный комбинезон прицепляются до 20-25 клещей, то на комбинезоне, пропитанном кюзолом-А, обнаруживались единичные клещи, которые через 1-2 мин сваливаются Диэтилтолуамид, нанесенный на комбинезон, отпугивают клещей Ix. persulcatus в течение одного месяца. Препараты наносятся на одежду из расчета около 25 мл на один комплект (рубашка, брюки).

Для профилактики клещевого энцефалита и некоторых других заболеваний, передаваемых иксодовыми клещами, в широких масштабах ведется обработка больших территорий (массивы леса) в местах распространения очагов клещевого энцефалита (чаще это антропургические очаги – лесные пастбища домашних животных) путем распыления различных инсекцитидов с самолетов или вертолетов, из расчета 0,3-0,5 г технического вещества на 1 м2, или до 50 кг на 1 га. Применение вертолетов предпочтительно, так как благодаря нисходящим потокам воздуха, возникающим при вращении несущего винта, дуст (или гранулированные препараты) в массе проникает до поверхностей лесной подстилки, в гораздо меньшей степени оседает на листве и хвое и меньше относится ветром. Вертолеты могут проводить опыление леса при силе ветра до 5 м/с, а самолеты лишь при силе ветра менее 2 м/с. Вертолеты удобнее из-за большей маневренности, большого диапазона скорости, малой требовательности к взлетной площадке.

В степной местности, на лесных полянах хорошие результаты дают ранне-весенние палы, когда сжигается сухостой трав до начала вегетационного периода (особенно на пастбищах), что ведет к гибели клещей вместе с сухостоем. Весной, в период активности имаго, возможно применение аэрозолей для одномоментного и быстрого уничтожения клещей на местности. В это время клещи активны, находятся в верхнем слое подстилки или на растительности, и, если применять инсектицидный аэрозоль при благоприятных метеорологических условиях (например, рано утром), когда он будет стлаться по земле, можно получить хороший, хотя и временный, акарицидный эффект.

Норовые формы иксодовых клещей уничтожают вдуванием инсектицидов в норы, что особенно важно при ведении земляных работ, так как некоторые виды клещей (например, Ix. laguri laguri) в этих условиях могут нападать на людей.

Обработка крупного и мелкого рогатого скота акарицидными препаратами (1-2%-ным раствором хлорофоса) весной является мерой уничтожения иксодовых клещей (имаго) на животных-прокормителях, и одновременно ведет к постепенной ликвидации клещевых очагов. Этот метод эффективен при проведении в течение ряда лет подряд, так как не все взрослые клещи питаются ежегодно.

Для истребления иксодовых клещей наиболее эффективны фосфорорганические инсектициды, а также препараты ДДТ и гексахлорана: 4% дуст и 3% эмульсия карбофоса, 0,5% эмульсия трихлорметафоса-3, 0,5% эмульсия метатиона или циклофоса. Норма расхода дустов составляет 10-20 г/м, водных эмульсий суспензии – 100 мг/м2 обрабатываемой поверхности. В виде дустов и гранул они применяются до выпадения снега (под снег) и перед весенним таянием (на снег) с помощью самолетов, вертолетов, различных аэрозольных генераторов и других приспособлений из расчета 30-50 кг препарата на 1 га площади, при использовании указанных выше эмульсий расход рабочей жидкости равен 100 л/га. Однако в связи с обнаружением дезпрепаратов в овощах, фруктах, продуктах животноводства, в воде и кумуляции их в организме человека, а также наряду с деструкцией естественных биогеоценозов и ущербом, причиняемым им дезпрепаратами последние могут быть применены на больших площадях только по жизненно важным эпидпоказаниям.

Противоэпидемические мероприятия заключаются в тщательном эпидемиологическом обследовании очага, госпитализации заболевших, вакцинации и серопрофилактике. Усиливаются меры по борьбе с грызунами и иксодовыми клещами.

Автор: Тарасов Вениамин, профессор МГУ им. М. В. Ломоносова.

Источник: ИМС НЕВРОНЕТ

Последнее десятилетие в России ознаменовалось успехами в деле иммунопрофилактики управляемых инфекций. Остановлена эпидемия дифтерии, ликвидирован полиомиелит, резко — до 90—95% — повысился охват детского населения России всеми календарными прививками, что повлекло за собой снижение заболеваемости. В 2002 г. в 1/3 всех регионов страны не регистрировалась корь, резко снизилась заболеваемость паротитом, что дает веские основания надеяться на элиминацию этих двух возрастов против гепатита В и краснухи, что позволит успешнее бороться с подобными инфекциями. Резкое сокращение противопоказаний к введению вакцин, позволившее увеличить охват прививками, не сопровождалось ростом числа осложнений.

В настоящее время в Национальный календарь прививок включены вакцины лишь против девяти инфекций, их финансирование обеспечивается федеральными фондами. Современные технологии позволяют, однако, защитить детей от значительно большего числа инфекций. Часть вакцин не используются для массовых прививок (например, против особо опасных инфекций), эти вакцины включены в календарь прививок по эпидпоказаниям и финансируются за счет регионального бюджета; ряд прививок, включенных в календарь, проводятся в эндемичных зонах контингентам риска. Многие вакцины, однако, могут быть рекомендованы для массового применения, например против гриппа и гепатита А, так что уместно поставить вопрос об их более широком использовании.

В России зарегистрированы и вакцины против тяжелых инфекций, пока еще не включенные ни в один календарь прививок; расширение их использования в массовом порядке или же по специальным показаниям зависит от местного финансирования или желания и возможностей родителей оплатить стоимость прививки. Эффективность такой «добровольной» иммунизации демонстрирует кривая заболеваемости гепатитом В: проведение прививок подросткам в рамках школьных программ (за счет регионов, местных фондов или родителей) привело к снижению в последние два-три года показателей заболеваемости этой инфекцией по всей России.

Для расширения применения «внекалендарных» вакцин нужна разъяснительная работа с родителями; цена вакцин для значительной части населения не является серьезным препятствием, поскольку даже самые дорогие из них по цене вполне сопоставимы со многими распространенными лекарствами. Решающую роль в расширении такой вакцинации играет информированность педиатров и семейных врачей, без этого большинство родителей останутся в неведении о современных возможностях иммунопрофилактики. Лечащий врач должен знать и о существовании специальных показаний для использования отдельных вакцин у больных, особенно подверженных риску тяжелого течения соответствующих инфекций; в таких случаях вакцинация позволяет не только получить выраженный профилактический эффект, но и добиться существенной экономии средств, которые расходуются на лечение в случае возникновения инфекции. Очевидно, что оплата вакцины для этих больных из бюджета или страховых фондов будет вполне оправдана.

Профилактика отдельных инфекций

Грипп. В календаре прививок по эпидпоказаниям вакцинация против гриппа рекомендована практически всем детям (больным с хроническими соматическими заболеваниями, часто болеющим ОРЗ, детям дошкольного возраста, школьникам). Но в большинстве регионов средств на вакцинацию всех перечисленных категорий не хватает, поэтому многие дети по-прежнему не охвачены прививками, хотя их эффективность достигает 80—85%. Помимо выраженной индивидуальной защиты от гриппа прививки позволяют снизить и распространенность ОРВИ: в зимний сезон после вакцинации ОРВИ заболевают менее 10% взрослых и менее 6% детей. Это, видимо, связано с «неспецифической» стимуляцией иммунитета. Таким образом, экономическая эффективность прививок от гриппа несомненна.

Для специфической профилактики гриппа у детей используют высокоочищенные инактивированные вакцины нового поколения — субъединичные (гриппол, инфлювак, агриппал) или сплит-вакцины (ваксигрипп, флюарикс, бегривак), высоко очищенные от балластных белков, с которыми связаны основные побочные реакции. Детям, поскольку, в отличие от взрослых, у них нет иммунологической памяти, при первой вакцинации вводят две соответствующие их возрасту дозы вакцины. Чтобы во всеоружии встретить очередную эпидемию, вакцинация проводится в период с сентября по январь. Все вакцины содержат антигены актуальных штаммов вирусов гриппа А1, А2 и В, рекомендуемых ВОЗ. Но даже если прогноз ВОЗ о составе гриппозных вакцин не оправдывается, они все равно обеспечивают заметный эффект. У детей вакцинация, в том числе проводящаяся одновременно со всеми другими вакцинами, возможна начиная с шести месяцев. Побочные реакции, даже у детей с хроническими заболеваниями, наблюдаются крайне редко, обычно речь идет о покраснении кожи в месте введения и небольшом повышении температуры в течение одного-двух дней.

Ежегодная вакцинация против гриппа всех детей (лучше одновременно с другими членами семьи), особенно страдающих астмой и другими хроническими болезнями, должна рассматриваться как необходимая мера.

Гепатит А. Заболеваемость гепатитом А в России в 1999 г. упала, однако в 2000 г. началось ее повышение — предвестник эпидемического подъема. При несоблюдении санитарных норм гепатитом А болеет большинство детей раннего возраста, у этого контингента больных он протекает легко, оставляя пожизненный иммунитет. В городских районах распространение гепатита А ограничено, поэтому подростки и взрослые, у которых гепатит А принимает более тяжелые формы, не теряют восприимчивости к инфекции. Именно это заставляет поставить вопрос о вакцинации групп населения, живущих в условиях высокого уровня санитарии.

Вакцинация — лучший способ подавления вспышек и эпидемий гепатита А, поэтому в календаре по эпидпоказаниям прививки против него рекомендуются детям старше трех лет, проживающим на территориях с высоким уровнем заболеваемости. Это, однако, не должно рассматриваться как ограничение, поскольку в России выраженная «челночная» миграция между селом и городом обуславливает высокий риск заражения гепатитом А детей и подростков, живущих в городе. В этих условиях прививка — лучшее средство индивидуальной защиты, она показана всем детям старше двух-трех лет, особенно лицам с хроническим гепатитом В и С, у которых возможны фульминантные формы гепатита А. Прививки также рекомендуются всем, кто выезжает в гиперэндемичные регионы и страны.

В России зарегистрирован ряд вакцин против гепатита А (геп-А-ин-вак, аваксим, хаврикс), одна прививка защищает от заражения уже со второй недели после вакцинации в течение одного-двух лет. Для получения стойкого эффекта (15—20-летнего, возможно пожизненного) через 12—18 месяцев вводят вторую дозу вакцины. Вакцина практически не дает побочных эффектов.

И. П. Никишина
27.10.2005
Лечащий Врач, #08/2005

Нимесулид является одним из широко распространенных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), применяемых в клинической, в том числе педиатрической, практике во многих странах мира. Принадлежность нимесулида к группе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), обусловливающая хорошую гастроэнтерологическую переносимость, обеспечивает ему явные преимущества перед другими НПВП и объясняет растущую популярность препарата среди врачей и пациентов. При этом более высокая эффективность нимесулидов как жаропонижающего средства по сравнению с традиционно применяющимися при гипертермии парацетамолом и ибупрофеном, доказанная в ходе многочисленных контролируемых клинических испытаний, а также опыт практического использования препаратов этой группы, накопившийся за последние годы, привели к тому, что многие практикующие врачи стали отдавать предпочтение нимесулидам по сравнению с другими НПВП. Стремительно возрастающая доля нимесулидов на фармацевтическом рынке НПВП не могла не вызвать обеспокоенности среди конкурирующих за этот рынок фармацевтических компаний. Таким образом, к 2000 г., т. е. спустя 15 лет (!) после разработки и появления нимесулида в аптечной сети и после продажи швейцарской компанией-разработчиком Helsinn Healthcare лицензии на производство нимесулида крупнейшим фармацевтическим компаниям мира, среди врачей и организаторов здравоохранения развернулись активные дискуссии по поводу целесообразности применения нимесулида из-за его потенциальной гепатотоксичности. Ареной для этих дискуссий стали популярные медицинские издания, сначала зарубежные, а теперь и российские, причем анализ публикуемой в них информации не всегда можно признать объективным. Сторонники ограничения использования нимесулидов в педиатрической практике в качестве аргумента нередко приводят ссылки на литературные источники, в названиях которых фигурируют ключевые слова «гепатотоксичность нимесулидов», хотя содержание работ свидетельствует об обратном. В качестве примера можно привести масштабное исследование, выполненное в Италии G. Traversa с соавторами и опубликованное в печатном варианте и на интернет-сайте BMJ в 2003 г. под названием «Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs». Исследование было посвящено изучению популяционной частоты гепатотоксических реакций, связанных с приемом нимесулида и других НПВП, и охватило 397 537 больных, применявших НПВП, а всего было проанализировано 2 млн назначений – за период с 1997 по 2001 г. Суммарная частота гепатопатий составила 29,8 на 100 000 пациентов-лет и ассоциировалась в большей степени с другими НПВП (диклофенаком – 39,2 на 100 000 пациентов-лет; кеторолаком – 66,8 и ибупрофеном – 44,6), нежели с нимесулидом (35,3 на 100 000 пациентов-лет).

Весьма примечательно, что за период с 1985 по 2001 г. была собрана информация только о 195 случаях (из них 123 – серьезных) развития неблагоприятных реакций после применения нимесулида, при том что этот препарат получали около 304 млн пациентов, а частота гепатопатий, возникших на фоне лечения нимесулидом, составила 0,1 на 100 000. Еще более удивляет тот факт, что с 1985 до 1997 г. отмечено только 25 случаев гепатопатий, ассоциированных с приемом нимесулида, а в последующие 3 года этот показатель возрос до 170. Такая статистика может объясняться либо обостренным вниманием к данной проблеме, либо какими-то иными причинами. В связи с этим следует отметить, что последние годы ознаменовались бурным всплеском заболеваемости вирусными гепатитами, причем все более многочисленным и разнообразным становится спектр гепатотропных вирусных агентов, а их массовая диагностика далека от должного уровня.

О явном преувеличении масштабов проблемы НПВП-индуцированных гепатопатий свидетельствуют объективные данные ведущих специалистов-гепатологов, по мнению которых НПВП фактически находятся на последнем месте в ряду причин лекарственных поражений печени и во много раз уступают в том, что касается частоты развития гепатопатий, таким распространенным лекарственным средствам, как антибиотики. Кроме того, известно, что НПВП-индуцированные гепатопатии относятся к редким непредсказуемым идиосинкразическим побочным эффектам и в значительно большей степени зависят от других факторов (в том числе генетических, инфекционных, алиментарных, полипрагмазии, употребления алкоголя и т. д.), нежели от собственно механизма действия НПВП. По сравнению с риском развития НПВП-индуцированных гастропатий, которые, как стало известно в последние годы, актуальны не только для взрослых ревматологических больных, но и для детей, риск НПВП-ассоциированного поражения печени минимален. Из этого соотношения следует, что при выборе НПВП предпочтение следует отдавать селективным ингибиторам ЦОГ-2, в том числе нимесулидам.

Вопрос о вероятности того, что нимесулиды способны оказывать на организм гепатоксическое воздействие (в частности, несколько примеров острого гепатита у взрослых пациентов, получавших нимесулид, были описаны в литературе), оказался в центре внимания специалистов-педиатров благодаря серии статей, размещенной на интернет-сайте BMJ. Отдельные материалы этой серии, касающиеся применения нимесулида у детей, представляются достаточно тенденциозными, неубедительными и излишне эмоциональными. Так, например, в публикации K. Saha из Университетского медицинского центра в Огайо (США) звучит призыв прекратить применение нимесулидов у детей, хотя предлагаемый в качестве альтернативы ацетаминофен (парацетамол) вполне сопоставим с нимесулидом по частоте упоминаемых в литературе гепатологических побочных реакций. В России сторонники ограничения применения нимесулида в педиатрической практике ссылаются на то, что нимесулид не зарегистрирован как препарат, применяемый у детей, в США и многих странах Европы, что нельзя считать достаточно весомым аргументом. Следует подчеркнуть, что самый распространенный в России НПВП – диклофенак натрия – также практически не используется у детей с ревматическими заболеваниями в большинстве стран Европы и Северной Америки. В Европе самым используемым НПВП является напроксен – препарат, который российские педиатры не имеют возможность назначать, поскольку имеющиеся на отечественном фармацевтическом рынке в настоящее время дженерики напроксена ограничены в применении у детей до 16 лет, не имеют «детских» лекарственных форм, а их качество вызывает нарекания у практикующих врачей. Относительно НПВП в педиатрической практике в США уместно заметить, что в ходе дискуссии на Конгрессе педиатров, прошедшем в России в феврале 2005 г., известнейший американский профессор педиатр и детский ревматолог из Нью-Йорка T. Lehman признал, что из НПВП чаще всего использует индометацин, хотя именно этот препарат зарекомендовал себя как наиболее агрессивное в плане развития побочных реакций средство. Кроме того, известно, что наиболее популярным из этой группы препаратов для применения у детей в США до сих пор является аспирин, гепатотоксичность которого не вызывает сомнений. Причем, если в отношении нимесулида неблагоприятные гепатологические реакции зафиксированы у взрослых, то развитие синдрома Рея (тяжелого нарушения функции печени, сопровождающегося ацидозом и энцефалопатией на фоне приема аспирина) наблюдается практически исключительно у детей. Следует также отметить, что в той же серии статей-откликов на сайте BMJ фигурируют и заметки прямо противоположного содержания под названиями «Defending Nimesulide Use!» («Защитим использование нимесулида!») и «Science or Commerce?» («Наука или коммерция?») и приводятся данные как минимум о 50 случаях развития синдрома Рея в результате применения не аспирина, а других лекарственных средств, чаще всего парацетамола. По-видимому, в патогенезе синдрома Рея, как и других серьезных побочных реакций, немаловажную роль играют процессы, связанные с лекарственными взаимодействиями и ответом организма на активную репликацию определенных вирусов. Эти данные подтверждают, что практически любой лекарственный препарат, даже самый безопасный, может выступить в роли последнего (но не самого главного) звена в сложной патогенетической цепи, приводящей к неблагоприятным последствиям. Именно поэтому решение о выборе лекарственного препарата в конкретной клинической ситуации должен принимать только грамотный, информированный обо всех возможных побочных эффектах и рисках врач, а безрецептурный прием НПВП возможен только в течение очень ограниченного периода времени и лишь с использованием препаратов и тех невысоких доз (ацетаминофен -10 мг/кг, ибупрофен – 5-10 мг/кг), которые признаны безопасными ВОЗ. При этом каждый практикующий врач должен понимать, что достоинства препарата всегда являются продолжением недостатков и наоборот. Так, ацетаминофен и ибупрофен являются самыми короткодействующими из жаропонижающих и противовоспалительных средств, что обусловливает, с одной стороны, их относительную безопасность, а с другой – в ряде ситуаций недостаточную эффективность в плане продолжительности действия.

В амбулаторных условиях при обеспечении адекватного врачебного контроля и в стационаре нет оснований ограничивать врача в праве выбора эффективного лекарственного средства, если препарат допущен к применению у детей и если имеются показания к его применению. Врачам случается сталкиваться в госпитальной педиатрической практике с ограничениями по использованию нимесулида, причем проводившимися без достаточного обоснования на административном уровне. В том числе это касается стационаров в Москве и некоторых регионах России, в которых накоплен многолетний успешный опыт применения «детских» лекарственных форм нимесулида. Одновременно в нашей стране существует достаточно терпимое отношение к использованию незарегистрированных лекарственных средств в педиатрической практике. Следует подчеркнуть, что в перечень НПВП, разрешенных к применению у детей, при незначительных возрастных ограничениях, входят ибупрофен, индометацин и только два дженерика нимесулида, выпускаемых под торговыми названиями найз® и нимулид®. Отдельные лекарственные формы диклофенака натрия, в зависимости от конкретного торгового названия, разрешены к применению у детей старше 6, либо 12, либо 15 лет. Мелоксикам разрешен к применению у детей старше 15 лет, многие новые НПВП – только после 18 лет. Каждый врач должен понимать, что побочная реакция, развившаяся на назначенный им препарат в зависимости от того, зарегистрирован ли он для применения в соответствующей возрастной группе, может иметь различные последствия, в том числе юридические. В связи с этим уместно отметить, что найз, разрешенный к применению с 2-летнего возраста, в 2004 г. успешно прошел процедуру перерегистрации отчасти и потому, что за 5 лет его использования на отечественном фармацевтическом рынке не было зарегистрировано серьезных неблагоприятных побочных реакций, индуцированных этим препаратом.

Большой опыт применения найза накоплен в детской клинике Института ревматологии. За 5 лет использования препарата в нашей клинике у 385 пациентов в возрасте от 1 года 2 мес до 18 лет, страдающих различными ревматическими заболеваниями, было отмечено только 16 случаев неблагоприятных побочных реакций. Спектр побочных реакций включал: умеренные диспептические явления, возникавшие преимущественно после приема суспензии, – у 9 детей, небольшое (в 1,5-2,5 раза) повышение трансаминаз – у 2 детей, минимальный отечный синдром с тенденцией к олигурии – у 4 детей, а также гематологическую реакцию в виде тенденции к лейкопении и изменения формулы крови – у 1 больного. Все неблагоприятные реакции легко устранялись отменой препарата и не требовали применения дополнительных средств. Следует подчеркнуть, что у 369 детей длительный непрерывный прием препарата (от 1,5 мес до 5,2 лет) в высоких дозах 4-5 мг/кг не сопровождался побочными реакциями, в том числе у 113 пациентов, одновременно получавших такие гепатотоксичные лекарственные средства, как метотрексат, циклоспорин А или сульфасалазин, а также имевших в анамнезе гиперферментемию на фоне приема диклофенака и других НПВП.

Увеличение доли стационарных и амбулаторных пациентов с ювенильным артритом, длительно принимающих найз в виде монотерапии или в составе комплексной терапии, с 5-10% в 2000-2001 гг. до 55-64% в 2003-2005 гг. свидетельствует о сформированной за последнее время приверженности врачей и пациентов к применению этого препарата.

Анализ данных литературы и большой клинический опыт позволяют на сегодняшний день рассматривать найз как препарат выбора в ряду НПВП, когда речь идет о его применении у детей.

Аргументы в пользу использования найза у детей:

• основания, регламентирующие возможность применения у детей, начиная с 2-летнего возраста;
• выпуск лекарственных форм, предназначенных для детей и обеспечивающих возможность подбора оптимальной дозировки;
• достаточная эффективность в качестве противовоспалительного средства у детей с ревматическими заболеваниями;
• преимущественная ингибиция ЦОГ-2, обеспечивающая меньшую, по сравнению с «традиционными» НПВП, гастротоксичность и нефротоксичность;
• антигистаминное и антибрадикининовое действие, позволяющее рассматривать его как препарат выбора у детей с аллергической предрасположенностью и бронхиальной астмой;
• хондропротективный эффект нимесулида, актуальный для детского возраста с учетом повышенной уязвимости хрящевой ткани ребенка в условиях незавершенности костеобразования.

Безусловно, необходим взвешенный и осторожный подход к назначению нимесулидов в педиатрической практике из-за потенциального риска возникновения побочных реакций, особенно при полипрагмазии, и развития коморбидных состояний; во всех случаях следует соблюдать надлежащую процедуру врачебного мониторирования безопасности терапии.

Автор: Никишина И. П. , кандидат медицинских наук
Институт ревматологии, Москва

Источник: Медицинский научно-практический журнал «Лечащий Врач»

Читайте еще:

Комаровский Е.О.

Глава о нимесулиде из книги «ОРЗ: руководство для здравомыслящих родителей».

Нимесулид запрещен!?

Нимесулид: ситуация проясняется (дело ясное, что дело темное)

Гипотиреоз — это клинический синдром, обусловленный дефицитом гормонов щитовидной железы или нарушением их эффекта на клеточном уровне.

Функционировать железа начинает к 10–12 нед беременности: до этого периода развитие плода осуществляется материнскими тиреоидными гормонами. Гипоталамо-гипофизарный контроль над щитовидной железой формируется вскоре после рождения ребенка. Синтез тиреоидных гормонов происходит в тироцитах, являющихся структурной единицей щитовидной железы, образующих фолликулы, заполненные коллоидом, основным компонентом которого является йод-тиреоглобулин.

Тиреоцит активно захватывает йод из крови, затем он окисляется, органифицируется и под действием пероксидазы тиреоцитов присоединяется к тирозину в составе тиреоглобулина. В результате образуются активный гормон тироксин (Т4), в меньшем количестве — трийодтиронин (Т3), которые депонируются в составе тиреоглобулина в полости фолликула щитовидной железы. Запасов тиреоидных гормонов, находящихся в ней, хватило бы на 2 мес.

На уровне клетки биологический эффект опосредуется главным образом Т3, который интенсивно образуется в почках, печени и других тканях из Т4 под действием дийодиназ путем отщепления одного атома йода. Часть свободного йода вновь улавливается щитовидной железой и включается в синтез гормонов. Лишь небольшая часть йода выводится с мочой. Низкие показатели йода в моче означают недостаточное поступление его в организм.

Процесс секреции тиреоидных гормонов начинается с захвата тиреоцитами коллоида фолликулов. После отсоединения тиреоглобулина Т4 и Т3 поступают в кровь, где связываются на 99% с белком. В свободной форме Т3 крови в 10 раз больше, чем Т4.

Регуляция синтеза и секреции тиреоидных гормонов осуществляется в рамках гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы по принципу обратной связи. Тиреолиберин гипоталамуса стимулирует выработку тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ): последний необходим для синтеза тиреоидных гормонов в щитовидной железе. Итак, высокие концентрации Т3 и Т4 подавляют продукцию ТТГ, а низкие — стимулируют.

В кровоток щитовидная железа секретирует в 20 раз больше Т4, чем Т3.

40% тироксина метаболизируется в активный Т3, другая часть в пропорциональных количествах превращается в неактивный (реверсивный) Т3. Период полужизни Т4 составляет 6–7 дней, а Т3 всего 1–2 дня. Свободный Т4 более адекватно характеризует функ­цию щитовидной железы, так как он образуется только в тиреоцитах, а свободный Т3 — лишь на 20% в них.

Тиреоидные гормоны необходимы для нормального развития организма в антенатальном и постнатальном периодах. Они влияют на все виды обмена веществ. Тиреоидные гормоны стимулируют кишечную резорбцию углеводов, способствуют глюконеогенезу, регулируют синтез гликогена и гликогенолиз.

Гормоны щитовидной железы способствуют распаду жиров, оказывают анаболическое действие на белковый обмен.

Крайне необходимы тиреоидные гормоны для нормального развития головного мозга — особенно во внутриутробном периоде и в первые годы жизни, когда происходит формирование мозговых структур, отвечающих за интеллект человека.

Содержание тиреоидных гормонов у плода прогрессивно нарастает начиная с 5 мес беременности, достигая максимума к моменту родов.

Значительные изменения претерпевает уровень ТТГ у новорожденного. Если у плода к моменту рождения концентрация ТТГ составляет около 10 мк Ед/мл, то через 30 мин после рождения резко повышается, в течение 2–3 дней постепенно снижаясь до исходных значений. Нарастание концентрации ТТГ вызывает в первые часы жизни ребенка повышенный выброс Т4 и Т3.

Врожденный гипотиреоз — это гетерогенная группа заболеваний, которые вызваны либо сниженной продукцией тиреоидных гормонов, либо нарушением их действия на уровне клетки.

В зависимости от уровня поражения гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси различают первичный (тиреогенный), вторичный (гипофизарный) и третичный (гипоталамический) гипотиреоз.

По тяжести заболевания: транзиторный, субклинический, манифестный.

Гипотиреоз в подавляющем числе случаев — это заболевание, связанное с нарушением функции самой щитовидной железы.

Частота первичного врожденного гипотиреоза составляет от 1:1700 до 1:5000 новорожденных. Девочки болеют в 2 раза чаще, чем мальчики. У 75–85% больных врожденный гипотиреоз возникает в результате поражения зачатка щитовидной железы на 4–9 нед беременности. При сканировании у трети пациентов имеется аплазия щитовидной железы, у остальных — гипоплазия, дистопия (в корень языка, трахею, на переднюю поверхность шеи). Порок щитовидной железы может возникнуть под влиянием тиреотоксических препаратов (Мерказолил, большие дозы йода, бромиды, соли лития, транквилизаторы), которые принимают женщины во время беременности, антитиреоидных антител при аутоиммунном тиреоидите у беременных, токсических и химических веществ. Не исключается роль внутриутробных инфекций. В 15% случаев причиной врожденного гипотиреоза является дефект синтеза тиреоидных гормонов или тканевых рецепторов к ним. При ферментативном дефекте щитовидная железа значительно увеличена.

Вторичный и третичный врожденный гипотиреоз встречается либо вследствие внутриутробной аномалии гипоталамо-гипофизарной системы, либо генетических дефектов, обусловливающих выработку аномального тиреолибирина и ТТГ.

До внедрения скрининга на врожденный гипотиреоз нередко диагноз этого заболевания устанавливался поздно, что приводило к пожизненной инвалидизации больного.

В неонатальном периоде следует обращать внимание на такие признаки, как переношенная беременность, незрелость, большая масса при рождении, низкий, грубый голос при крике, плохое отхождение мекония, затрудненное дыхание через нос, приоткрытый рот, а также увеличенный в размерах, отечный язык. Отеки могут быть локальными на любой части тела, часто бывает пупочная грыжа.

На первом месяце жизни к вышеперечисленным симптомам можно отнести позднее отпадание пупочного остатка, медленное заживление пупочной ранки, затянувшуюся желтуху и упорные запоры. В последующие месяцы появляются признаки отставания психомоторного развития. Ребенок вялый, сонливый, пассивный, быстро утомляется при кормлении. Реакция на окружающую действительность отсутствует. Лицо амимично, малыш не интересуется игрушками, часами сохраняет неподвижное положение. Нарастает отставание в двигательной сфере: больной не держит голову, не переворачивается со спины на бок, не сидит, не стоит, часами сохраняет неподвижность при голодании и наличии мокрой пеленки.

Ребенок недостаточно прибавляет в весе, кожа бледная, с ксантохромным оттенком, сухая, волосы тусклые, выпадают, живот вздут, брюшная стенка гипотонична.

К 3–4 мес развивается анемия в связи с дефицитом железа, витаминов, микроэлементов.

Многие из перечисленных выше симп­томов неярко выражены у больных с гипотиреозом, которые находятся на грудном вскармливании, так как с материнским молоком ребенок получает тиреоидные гормоны. Перевод таких детей на искусственное вскармливание ускоряет появление типичных симптомов гипотиреоза.

К 6 мес характерным симптомом врожденного гипотиреоза является задержка роста за счет отставания роста трубчатых костей в длину. Развиваются хондродистрофические пропорции тела. Задерживается прорезывание зубов и закрытие родничков. Лицо одутловатое, глазные щели широко расставлены, переносица широкая, плоская, губы толстые, язык увеличен в объеме за счет отека, может не умещаться во рту. Дыхание у некоторых больных стридорозное.

Костный возраст отстает от паспорт­ного, нарушается последовательность появления ядер окостенения.

Сердце увеличено в размере, нередко выслушивается систолический шум, который требует дифференциальной диагностики с выраженным пороком сердца. Тоны сердца приглушенные, наблюдается тенденция к брадикардии после 3 мес жизни. На ЭКГ вольтаж зубцов снижен, замедляется проводимость в желудочках.

Быстро формируется брадипсихия, которая проявляется безразличием к музыкальным звукам, а также цветам. Отсутствуют эмоциональные мимические и голосовые реакции. Ребенок не «гулит», не произносит отдельные слоги, не интересуется окружающим миром, не играет самостоятельно. Нарастание этих нарушений зависит от глубины снижения функции щитовидной железы. Данные электро­энцефалографии свидетельствуют о грубой незрелости мозговых структур. Лечение тиреоидными гормонами, начатое на первом месяце жизни, значительно компенсирует изменения со стороны центральной нервной системы (ЦНС) — дети в большинстве случаев развиваются психически удовлетворительно. Однако специальные исследования на когнитивную функцию свидетельствуют об отставании в развитии от здоровых детей.

Если заместительная терапия начата после года, то грубые изменения со стороны ЦНС остаются на всю жизнь.

В связи с трудностями клинической диагностики врожденного гипотиреоза в неонатальном периоде, с 1994 г. в нашей стране проводятся массовые обследования новорожденных на предмет данного заболевания. Скрининг позволяет выявить врожденный гипотиреоз на первом месяце жизни и начать своевременно заместительную терапию. Наибольшей информативностью для постановки первичного врожденного гипотиреоза, который встречается в 85–90% случаев, обладает исследование ТТГ.

Учитывая динамику изменения этого показателя в первые дни жизни, рекомендуется проводить забор крови из пятки на 4–5-й день у доношенных детей и на 2-й нед жизни у недоношенных. Кровь исследуется в специализированной лаборатории неонатального скрининга. Допустимый высший предел нормальных значений составляет 20 мк/Ед мл. Если этот показатель превышен, то из того же самого образца крови исследуют уже 2 параметра: ТТГ и тироксин. Когда ТТГ превышает 20 мк/Ед мл, а общий тироксин ниже 120 нмоль/л, назначают тиреоидные гормоны.

В тех случаях, когда уровень ТТГ, взятого в роддоме, превышает 50 мк/Ед мл, требуется повторное исследование ТТГ и тироксина в крови в этом образце, но параллельно в поликлинике следует взять кровь из вены для определения тех же самых гормонов. Тиреоидные препараты таким детям назначаются до получения повторных результатов.

Аналогичная тактика повторных исследований ТТГ и тироксина, а также назначения тиреоидных препаратов, применяется при обнаружении уровня ТТГ выше 100 мк/Ед мл, который типичен для врожденного гипотиреоза.

В практике врача чаще встречается умеренное повышение ТТГ у новорожденных, которое исчезает через несколько недель. Это состояние тиреоидного статуса обозначают как транзиторный гипотиреоз. Причиной временного повышения ТТГ является незрелость гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, связанная с неблагоприятным течением беременности и родов. Это внутриутробная инфекция, гипотрофия, недоношенность, дефицит йода у матери и т. д. В ответ на низкие показатели тироксина повышается уровень ТТГ, обычно не превышающий 50 мк/Ед мл. В большинстве случаев эти дети в лечении не нуждаются, т. к. через 2–3 нед показатели ТТГ нормализуются.

Итак, определение уровня ТТГ дает объективную информацию о гормонопродуцирующей функции щитовидной железы. При гипотиреозе уровень ТТГ повышается, а концентрация Т4 и Т3 снижается.

Низкий уровень ТТГ при гипотиреозе свидетельствует о нарушении в гипофизе или гипоталамусе и исключает нарушение функции щитовидной железы.

У некоторых больных с вторичным гипотиреозом уровень ТТГ в крови находится в пределах нормы либо парадоксально повышен, что связывают с секрецией иммунореактивного, но биологически неактивного ТТГ.

Лечение врожденного гипотиреоза начинают сразу после постановки диагноза. Заместительную терапию проводят тиреоидными препаратами. Из них чаще применяют L-тироксин: детям первых 3 мес жизни — 8–15 мкг на кг массы тела, до 6 мес — 8–10 мкг на кг массы тела. Лечение следует начинать с минимальных доз. Препарат назначают в утренние часы за 30 мин до еды. Увеличивать дозу следует каждые 7–10 дней, ориентируясь на стул, пульс, вес, состояние нервной системы, а также на показатели уровня Т4 и ТТГ в крови. При появлении первых симптомов передозировки (учащение пульса, беспокойство, потливость, учащенный стул) дозу препарата снижают наполовину.

Одновременно с заместительной терапией назначают витамины, глутаминовую кислоту, Церебролизин и другие препараты, улучшающие метаболизм в нервной клетке (Энцефабол, Ноотропил, Пантогам и др.), массаж, гимнастику.

Дети с врожденным гипотиреозом должны постоянно находиться под наблюдением эндокринолога. Помимо клинической оценки адекватности терапии, у больных контролируют показатели ТТГ, Т4 и Т3. После начала лечения забор крови на тиреоидный статус проводят через 2–3 нед и 1,5–2 мес. В дальнейшем до 1 года контроль ТТГ и Т4 проводят каждые 3 мес.

В последние годы в комплексное обследование больных с гипотиреозом включают ультразвуковое исследование щитовидной железы, а также определение тиреоглобулина, который является показателем наличия ткани щитовидной железы.

Прогноз психомоторного развития детей с врожденным гипотиреозом во многом зависит от возраста, начала лечения и адекватности подобранной дозы тиреоидных препаратов. Если терапия проводится с первых месяцев жизни, дети в основном развиваются нормально. Лечение гормонами щитовидной железы проводится пожизненно.

В. В. Смирнов, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва

Источник: ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ

Коррекция дефицита железа у детей

«В человеке все должно быть прекрасно…» А если гармония с миром нарушается таким страданием, как недержание мочи, что делать?

Проблема современной диагностики причин и лечения энуреза у детей относится к числу важнейших социальных и медицинских аспектов. Международной классификацией болезней Х пересмотра (1995) энурез неорганической природы определяется как стойкое непроизвольное мочеиспускание днем и (или) ночью, не соответствующее психологическому возрасту ребенка [1]. Принято считать, что данная проблема приобретает клиническое значение с 5 лет [2, 6, 7].

При первичном (персистирующем) энурезе отсутствует предшествующий контроль за опорожнением мочевого пузыря.

Вторичный (приобретенный, рецидивирующий) энурез, возникший после периода стабильного контроля за мочеиспусканием (не менее 6 месяцев), чаще всего свидетельствует о влиянии дополнительных патологических факторов (урологических, неврологических).

Распространенность энуреза у детей в возрасте 4–15 лет по данным разных авторов колеблется от 2,3% до 30%. У 8–10% детей с ночным недержанием мочи в подростковом и взрослом возрасте сохраняются расстройства мочеиспускания днем, что нередко приводит к развитию психопатологических расстройств, значительному снижению качества жизни и требует длительного лечения. О социальном значении энуреза свидетельствуют следующие цифры: 61% родителей считают мочеиспускание в постель серьезной проблемой, а 1/3 из них наказывают детей за это. Определена полиэтиологичная природа ночного энуреза и невозможность, в большинстве случаев, выявления очевидной причины [3, 12, 14, 15]. Существует несколько гипотез о происхождении энуреза:

• задержка созревания нервной системы;
• урологическая патология и расстройства функции мочевого пузыря;
• нарушения реакции активации во время сна;
• нарушения ритма секреции антидиуретического гормона;
• наследственность;
• действие психологических факторов и стресса.

Задержка созревания нервной системы наиболее популярная гипотеза этиопатогенеза энуреза. Согласно этой концепции, незрелость центральной нервной системы (ЦНС) приводит к нарушению регуляции функций различных систем организма. По данным антенатальной медицины важными предрасполагающими факторами, формирующими задержку темпов созревания, являются раннее органическое поражение головного мозга гипоксического и травматического генеза, вызванное патологическим течением беременности и родов, а также травмы ЦНС и нейроинфекции [18, 21, 22, 25]. Клиническим проявлением постгипоксической церебральной недостаточности на органном уровне является симптомокомплекс расстройств вегетативной нервной системы в виде нейрогенных дисфункций мочевого пузыря, нарушений регуляции почечного кровотока и, по данным ряда авторов, циркадного ритма секреции вазопрессина [28]. Подтверждением данной гипотезы являются высокие темпы спонтанных ремиссий энуреза — у 10–15% детей в год [7, 16]. Урологическими исследованиями последних лет установлено, что в 5–10% случаев энурез является наиболее ярким, а порой и единственным симптомом неблагополучия в мочевой системе [49, 50]. Под маской энуреза могут скрываться пороки развития органов мочевыводящей системы, миелодисплазия, дисфункции мочевого пузыря, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и др.

Результаты исследований по изучению роли нарушений мочеиспускания в формировании энуреза весьма противоречивы. J. P. Norgaard et al. (1997) отмечают, что первичный ночной энурез в 85% случаев является моносимптомным, а нестабильность мочевого пузыря у этих детей имеет место в 16%. По данным Центра патологии мочеиспускания Московского НИИ педиатрии и детской хирургии расстройства функции мочевого пузыря нейрогенного генеза являются одной из ведущих причин вторичной природы энуреза, а моносимптомный энурез встречается всего в 3,9% случаев (Е. Л. Вишневский с соавт., 2005, Тюмень).

В норме становление функции контроля над мочеиспусканием можно представить следующими характеристиками:

• Инфантильный мочевой пузырь

В первые месяцы жизни мочеиспускание происходит полностью рефлекторно — прямая парасимпатическая стимуляция. Период наполнения сменяется неконтролируемым опорожнением.

• Незрелый мочевой пузырь

В возрасте 1–2 лет информация достигает коры головного мозга. Ребенок учится управлять мочеиспусканием.

• Зрелый мочевой пузырь (формируется к 3–4 годам):
• увеличивается эффективный объем мочевого пузыря;
• мочеиспускание полностью управляемое;
• умение активно сокращать сфинктер и мышцы тазового дна, а также подавлять детрузорную гиперактивность;
• возможность регулировать опорожнение мочевого пузыря.

Расстройства функции мочевого пузыря при энурезе проявляются клинически, в первую очередь, в виде гиперактивного мочевого пузыря, представляющего собой полный или неполный синдром императивного мочеиспускания (поллакиурия, императивные позывы, императивное недержание мочи, ноктурия). Считается, что ночной энурез у детей в структуре данного симптомокомплекса является эквивалентом ноктурии у взрослых.

Нарушения реакции активации во время сна. Ряд авторов рассматривают энурез как патологический феномен сна и считают глубокий сон причиной энуреза.

Нарушения ритма секреции антидиуретического гормона и ночная полиурия. У здоровых лиц существует выраженная циркадная (суточная) вариация выделения мочи и ее плотности. Ночное повышение секреции вазопрессина приводит к снижению выработки мочи в ночное время. При нарушении секреции антидиуретического гормона ночью выделяются большие объемы мочи низкой плотности. Более чем у 75% детей с энурезом отмечается ночная полиурия.

Генетические факторы. 75% родственников первой степени родства пациентов с энурезом также страдают этим расстройством. Локус, ответственный за развитие ночного энуреза, идентифицирован на длинном плече 12 хромосомы. Тип наследования энуреза — аутосомно-доминантный.

Социально-психологические факторы и стресс. Доказано, что стрессы (развод или смерть родителей, частые конфликты в семье), особенно в первые 4–6 лет жизни ребенка, наносят глубокую травму психике ребенка, которая может реализоваться энурезом в качестве реакции протеста родителям и психотравмирующей ситуации. Установлен несомненный факт: после излечения от энуреза у детей наблюдаются обычно положительные психологические изменения [61].

Диагностика

При первичном обращении ребенка к врачу с жалобой на ночное недержание мочи, в первую очередь, необходимо исключить порок развития мочевого тракта и позвоночника, инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы, заболевания центральной нервной системы, диабет. Важную роль в определении этиологии энуреза и выборе лечебной тактики играет анамнез. Особое внимание следует уделять изучению акушерского анамнеза, в частности, наличию угрозы прерывания беременности, гестоза, анемии, маловодия, многоводия, хронической внутриутробной гипоксии плода, задержки внутриутробного развития, асфиксии в родах. Выясняются особенности развития ребенка первые три года жизни (ушибы, сотрясения головного и спинного мозга, нейроинфекции, операции на ЦНС и других органах). С. Я. Долецкий (1984) указывал, что травма головного и спинного мозга, нанесенная органу, находящемуся в состоянии быстрого развития и дозревания, прогностически особенно неблагоприятна [18]. Большое значение придается выяснению стиля воспитания, требований родителей к формированию навыков опрятности у ребенка, наличию лейкоцитурии, запоров, энкопреза. Определяют генетическую предрасположенность, характер недержания мочи, частоту эпизодов и тип энуреза; факторы, предшествовавшие началу заболевания (психическая травма, нервное потрясение, переохлаждение, острое заболевание с повышением температуры тела, с изменениями или без них в анализах мочи), характер ночного сна ребенка, наличие патологических феноменов сна в виде снохождения, сноговорения, бруксизма (скрип зубами). Детальная, тщательная история больного энурезом позволит избежать многих ненужных обследований.

Основополагающая роль в диагностике нарушений функции мочевого пузыря отводится клиническому анализу мочеиспускания. Функция мочевого пузыря оценивается путем регистрации ритма спонтанных мочеиспусканий в течение 2–3 дней, заполняются специальные таблицы, позволяющие выявить «зрелый тип мочеиспускания» и синдром императивного мочеиспускания [28]. Учитываются также показатели физического и психического развития ребенка. При физикальном осмотре исследуются органы брюшной полости и урогенитальной системы. Проводится осмотр поясничной области с целью выявления эпителиальных втяжений, оволосения кожных покровов в области крестца, указывающих на возможность аномалий строения позвоночника и спинного мозга [64]. При исследовании неврологического статуса обращают внимание на состояние двигательной, чувствительной, рефлекторной сферы (обязательно исследуются чувствительность в области промежности и тонус анального сфинктера) [22, 33]. Производится серия анализов мочи, а при необходимости — бактериологическое исследование. Уже на этой стадии можно определить предполагаемую причину энуреза и дальнейшую тактику обследования.

Нарушения функции мочевого пузыря в виде частых (более 8 раз в сутки), редких (менее 5 раз в сутки) мочеиспусканий, императивных (внезапно возникших сильных) позывов на мочеиспускание, признаков «незрелого мочеиспускания» у ребенка старше четырех лет, дневной энурез и лейкоцитурия являются показаниями для проведения углубленного обследования. Таким детям необходимо провести ультрасонографию почек и мочевого пузыря, измерение остаточной мочи, урофлоуметрию, рентген люмбосакрального отдела позвоночника, микционную цистоуретрографию. При вторичном энурезе следует выполнить уродинамическое обследование. По показаниям проводятся экскреторная урография, цистоскопия, электроэнцефалография и психологическое консультирование. В идеале пациенты с энурезом при выявлении урологической патологии должны направляться в соответствующие центры для дальнейшего обследования и лечения у детского уролога. Если это невозможно, то другие специалисты, проявляющие интерес к этой области медицины, могут кооперативно помочь таким пациентам.

Анализ литературы и собственный опыт наблюдения за более чем 3000 больных, страдающих энурезом, позволили выявить факторы, формирующие дисфункции мочевого пузыря и энурез, и обосновать новые подходы к выбору лечения данного заболевания с позиции его патогенеза. Комплексная программа лечения и реабилитации детей, страдающих энурезом, явилась результатом обобщения опыта работы команды специалистов: урологов, психоневрологов, реабилитологов, психологов и самих родителей ребенка, которые являлись полноправными членами команды. Координирующим звеном в этой технологической цепочке является врач-уролог.

За последние пять лет на базе Саратовской областной детской клинической больницы обследовано 379 больных энурезом в возрасте 5–17 лет (63% мальчиков и 37% девочек). В зависимости от причин энуреза больные были разделены на три группы: с нейрогенными дисфункциями мочевого пузыря (54%), пороками развития мочевой системы (35%) и первичным моносимптомным энурезом (11%). Проведенные исследования показали, что клиническая картина дисфункции мочевого пузыря при энурезе представлена как изолированным непроизвольным мочеиспусканием во время сна при первичном моносимптомном ночном энурезе, так и его сочетанием с полным и неполным синдромом императивного мочеиспускания. Наиболее значимыми факторами, формирующими дисфункцию мочевого пузыря и энурез, явились средний эффективный объем мочевого пузыря, число мочеиспусканий в сутки, задержка формирования «зрелого» волевого контроля мочеиспускания, императивные позывы (р < 0,01). Было отмечено, что дисфункции мочевого пузыря и энурез формируются под воздействием негативных факторов перинатального периода и периода первых трех лет жизни ребенка (р < 0,05).

Изучение характеристик энуреза позволило выявить маркеры урологической патологии и нейрогенной дисфункции мочевого пузыря. К ним относятся: высокая частота эпизодов энуреза на протяжении ночи (более двух раз), прерывистый характер течения с увеличением частоты энуреза на фоне манифестного проявления или обострения инфекции мочевых путей, возможность вторичного происхождения энуреза, максимальные отклонения в формировании «зрелого» волевого контроля мочеиспускания (р < 0,01).

Лечение

Комплексное лечение было направленно на уменьшение эпизодов энуреза и частоты мочеиспусканий, увеличение эффективного объема мочевого пузыря и продолжительности периода ремиссии энуреза. Продолжительность и кратность курсов терапии были индивидуальными. С учетом этиопатогенетических факторов, влияющих на формирование дисфункции мочевого пузыря и энуреза (перинатальная патология, гипоксия и нарушение биоэнергетики детрузора), начинали с метаболически активных энерготропных средств, повышающих энергетический потенциал мозга и улучшающих гемодинамику ЦНС и мочевого пузыря, таких как Кортексин (комплекс L-аминокислот и полипептидов), Пантокальцин (гопантеновая кислота) и Элькар (левокарнитин). Выбор препаратов был обусловлен широким применением их в неврологической практике для устранения последствий перинатальных поражений ЦНС.

Кортексин (МНН — полипептиды коры головного мозга скота) представляет собой комплексный полипептидный препарат. В аминокислотном составе пептидов Кортексина преобладает наличие глутаминовой, аспарагиновой кислоты, пролина и аланина. Содержащиеся микроэлементы (цинк, марганец, селен, медь, магний и др.) играют важную роль в жизни нейронов и формировании механизмов нейропротекции. Следует отметить, что витаминная составляющая Кортексина (В1, В2, РР, А, Е) представлена в оптимально сбалансированном для функции нейронов соотношении. Кортексин обладает ноотропным, метаболическим, нейропротекторным, противосудорожным действиями. Препарат вводился внутримышечно в дозе 10 мг в сутки, однократно. Продолжительность лечения — 10 дней. В динамике лечения проводили клиническую оценку функции мочевого пузыря по таблицам Е. Л. Вишневского (2001), уровень личностной тревоги определяли по методике Спилбергера. К концу лечения у 85,7% больных зарегистрирована положительная динамика энуреза, адаптационной способности детрузора мочевого пузыря и снижение уровня тревожности. Достоверно увеличился среднеэффективный объем мочевого пузыря, уменьшились число мочеиспусканий и степень выраженности качественных признаков задержки формирования «зрелого типа мочеиспускания», уровень ситуативной тревожности снизился до среднего и нормального. В два раза сократилась частота эпизодов энуреза как на протяжении ночи, так и в течение недели (p < 0,05). У 8 больных энурез прекратился после первого курса лечения.

Пантокальцин (МНН — гопантеновая кислота) — известный ноотропный препарат с широким спектром действия. Пантокальцин — агонист ГАМКв-рецепторов. Препарат обладает антигипоксическим, антиоксидантным, ноотропным и нейрометаболитным действием. Пантокальцин нормализует вегетативные нарушения, улучшает церебральную гемодинамику, увеличивает эффективный объем мочевого пузыря, уменьшает число мочеиспусканий, устраняет (уменьшает) императивные позывы и недержание мочи. Прием препарата осуществлялся в дозировке по 25–50 мг (в зависимости от возраста) три раза в сутки в утренние и дневные часы на протяжении 60 дней. Побочных эффектов выявлено не было. По окончании курса лечения у 91% больных отмечалась положительная динамика в виде редукции нервно-психических расстройств, таких как повышенная аффективная возбудимость, раздражительность, психомоторная расторможенность, агрессивность (p < 0,05). Пациенты указывали, что на фоне приема Пантокальцина повысилась устойчивость к нервно-психическим и физическим нагрузкам, уменьшились конфликтные ситуации в отношениях со сверстниками и родителями. Средняя продолжительность ремиссии энуреза составила 97,3 ± 21,2 дня (до лечения — 10,5 ± 3,8 дня) (p < 0,05).

Левокарнитин, или L-карнитин, — природная субстанция, продуцируемая организмом, имеющая смешанную структуру деривата аминокислоты, родственная витаминам группы В. Карнитин прямо или косвенно участвует в метаболизме жирных кислот, глюкозы, кетоновых тел и аминокислот, способствуя процессу энергообразования. Применялся левокарнитин (Элькар) в дозировке 20–30 мг/кг/сут, продолжительностью не менее 1 месяца.

Большое внимание на первом этапе уделялось психокоррекции, которая проводилась индивидуально или в групповой форме и была направлена на выявление и разрешение внутренних конфликтов самих родителей и детей.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов лечение гиперактивного мочевого пузыря в качестве монотерапии или в комплексе с метаболическими средствами проводили оксибутинином (Дриптан) — препаратом антимускаринового действия. Среди антимускариновых препаратов Дриптан является единственным официально разрешенным к применению у детей старше 5 лет на российском рынке. Продолжительность лечения Дриптаном первоначально составила один месяц. В последующем по показаниям проводились повторные курсы. Степень расстройств мочеиспускания у больных была максимально выраженной. После первого курса лечения энурез исчез у 82%. Увеличение эффективного объема мочевого пузыря, уменьшение числа мочеиспусканий, исчезновение и значительное уменьшение выраженности императивных позывов, императивного недержания мочи отмечалось у всех пациентов. Максимальная эффективность действия препарата была отмечена у больных с полным синдромом императивного мочеиспускания (p < 0,05).

При наличии ночной полиурии проводили терапию десмопрессином (Минирин) — синтетическим аналогом вазопрессина. Исследование влияния десмопрессина на резервуарную функцию мочевого пузыря и энурез у больных с гиперактивным мочевым пузырем показало, что у этих детей на фоне лечения отмечается увеличение среднего эффективного объема мочевого пузыря, снижение внутрипузырного давления и прекращение энуреза.

Полученные результаты явились основанием для продолжения лечения в дальнейшем в течение 3,5–6,5 мес. Помимо таблетированной формы десмопрессина (Минирин) имеется возможность использования назальной формы в виде спрея (Пресайнекс). Для эмпирической антибактериальной терапии пиелонефрита на амбулаторном этапе предпочтение отдавали пероральным формам «защищенных» пенициллинов и цефалоспоринов третьего поколения, обладающих бактерицидным действием, таких как оригинальный препарат Аугментин (амоксициллина клавуланат) и Супракс (цефиксим). При неосложненной инфекции мочевых путей, для длительной противорецидивной терапии, а также для потенцирования действия антибиотиков применяли Фурамаг 50 мг (фуразидин) и растительный препарат Канефрон Н. Концентрация Фурамага в моче в 3 раза выше, чем у Фурагина (фуразидин), а токсичность в 8,3 раза ниже, чем у Фурадонина (нитрофурантоин). Резистентность к Фурамагу развивается гораздо медленней, чем к другим антибактериальным препаратам. Препарат обладает высокой биодоступностью. Благодаря фармакологическим свойствам составляющих Канефрона Н (золототысячник, любисток, розмарин), действие его многогранно и разнонаправлено.

С иммуномодулирующей целью подросткам с рецидивирующим течением пиелонефрита назначали препарат рекомбинантного интерферона альфа-2 Генферон в свечах. Входящий в состав препарата таурин выполняет функцию нейромедиатора, тормозящего синаптическую передачу. Он играет большую роль в липидном обмене, способствует оптимизации энергетических и обменных процессов. По показаниям проводилась оперативная коррекция аномалий развития органов мочевой системы для восстановления уродинамики верхних и нижних мочевых путей.

Физиотерапия сохраняет важные позиции в качестве элемента комплексной терапии гиперактивного мочевого пузыря и энуреза. Из физических факторов применяли регионарную гипертермию мочевого пузыря, суть которой состоит в 20–30-минутных сеансах глубокого его прогревания в надлобковой области с помощью парафина (или термохимической грелки). Прогревание может быть заменено магнитотерапией (лучше бегущим магнитным полем) в проекции мочевого пузыря. Такое воздействие обладает миорелаксирующим влиянием на стенку мочевого пузыря и сфинктер.

Более высокий клинический результат достигается при сочетании местных методик воздействия с центральными. С этой целью нами применялась новая методика транскраниальной магнитотерапии бегущим магнитным полем по битемпоральной методике (приставка «Оголовье» к физиотерапевтическому аппарату «АМО-АТОС» или урологическому АМУС-01-«Интрамаг»). Такое воздействие обладает, с одной стороны, ноотропным эффектом, а с другой — оказывает воздействие на «парацентральную дольку» коры головного мозга, устраняя дисбаланс в детрузорно-сфинктерных отношениях [71].

Нашими исследованиями показано, что на фоне транскраниальной магнитотерапии балльная оценка клинической симптоматики императивного мочеиспускания снизилась в 1,3 раза относительно контроля, частота энуреза — в 1,7 раза. Эффективность результатов лечения оценивалась по динамике частоты энуреза и факторов, формирующих нейрогенную дисфункцию мочевого пузыря. Длительность катамнеза составила 5 лет. После проведения комплексной терапии был достигнут суммарный положительный результат в 97% случаев. Выздоровление наступило в 47% случаев. В 43% произошло уменьшение частоты эпизодов энуреза более чем в 2 раза. Кратковременный эффект на фоне лечения с последующим рецидивом отмечался у 7% пациентов. Неэффективным было лечение 3% больных из социально неблагополучных семей и со скрытой формой миелодисплазии.

Выводы:

1. Энурез представляет собой один из симптомов расстройств мочеиспускания, наблюдающихся в широком диапазоне проявлений — от изолированного непроизвольного мочеиспускания во время ночного сна до его сочетания с полным или неполным синдромом императивного мочеиспускания.
2. Дисфункции мочевого пузыря и энурез у детей формируются под воздействием неблагоприятных факторов перинатального периода и раннего детства, являясь наиболее яркими проявлениями симптомокомплекса расстройств вегетативной нервной системы.
3. Вторичный энурез — это результат декомпенсации резидуально-органического фона с нарушением адаптации при повышенных нагрузках, что определяет единство диагностики и терапии энуреза первичного и вторичного происхождения.
4. Применение препаратов Кортексин и Пантокальцин в комплексной терапии гиперактивного мочевого пузыря и сопутствующих нервно-психических расстройств восстанавливает функции мочевого пузыря и улучшает качество жизни пациентов.
5. Дриптан (оксибутинин) и Минирин (десмопрессин) являются базовыми фармакологическими средствами для лечения энуреза и сопутствующих расстройств мочеиспускания. Максимальная эффективность действия оксибутинина — при полном синдроме императивного мочеиспускания, а десмопрессина — при наличии ночной полиурии.
6. Комплексная терапия энуреза с учетом этиопатогенеза заболевания значительно повышает эффективность лечения.

Т. В. Отпущенникова, кандидат медицинских наук
И. В. Казанская, доктор медицинских наук, профессор
*Саратовский государственный медицинский университет, Саратов
**Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава, Москва

Источник: ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ

Reye и сотр. в 1963 году описали проявления острой невоспалительной энцефалопатии и жировой дегенерации внутренних органов. При этом отсутствовали явления воспалительного заболевания головного мозга, при наличии отека головного мозга, жировых изменений в печени и имеющих значение для клиницистов повышение трансаминаз в 3 раза и более или повышение уровня аммония.

Таблица 1. Определение
1. Острая невоспалительная энцефалопатия с комой.
2. 2. Отсутствие данных за воспалительное заболевание головного мозга
3. 3. Проявления отека мозга
4. 4. Жировое перерождение печение
5. SGOT, SGPT 3x или NH3

Симптоматика Reye-синдром в принципе может развиться в любом возрасте. Очень часто в анамнезе выявляется неспецифическая вирусная инфекция, при которой могут появиться рвота и приступы. Чаще всего пальпируется печень. Заболевание может остановиться на этой стадии, но чаще всего симптоматика отягощается до прекоматозного или коматозного состояний.

Таблица 2. Симптоматика
1. Любой возраст (>90% < 15, 2% > 20)
2. После неспецифической вирусной инфекции – 2
3. Рвота, приступы, печень
4. Отек головного мозга с прекомой и комой
5. Обмен веществ: нарушен метаболизм глюкозы: BZ 1, BZ 1, лактат 1 SGOT, SGPT, NH31 метаболический ацидоз.

Из простых параметров обмена веществ обращает внимание повышение трансаминаз, часто NH3; сахар крови часто снижен, иногда повышен; имеется метаболический ацидоз (табл.2).

Частота
Частота синдрома Рейе в США среди детей до 18 лет составляет 1 : 100 000, в Великобритании 1 : 300 000. В первые годы паравирусные инфекции называли первичным синдромом Рейе, а токсические и метаболические заболевания вторичным синдромом Рейе. Со временем все более научились распознавать врожденные нарушения обмена веществ, имевших такой же характер развития как синдром Рейе, что привело к применению понятия «Рейе-подобный синдром».

Патология
Печень на аутопсии увеличена желтого цвета. Как при аутопсии так и при биопсии микроскопически можно выявить жир. При электрономикроскопическом исследовании митохондрии увеличены, при тяжелых заболеваниях не только кристы, но и наружные мембраны разрушены. Пероксисомы компенсаторно увеличены, накопления гликогена снижены (табл.3). Патологоанатомическое исследование головного мозга выявляет набухание, сглаживание извилин герниация в тенториум или в большое отверстие. При гистологическом исследовании должны отсутствовать признаки воспаления, демиелинизации или накопления.

Таблица 3. Патология
Печень
Макроскопически Увеличена, желтого цвета
Микроскопически Жир в основном в виде микровезикул при легких формах течения в основном периферически главным образом триглицериды
Электрономикроскопически Митохондрии увеличены Кристы при тяжелых формах разрушены Перикосисомы 1, гликоген I
Головной мозг
Макроскопически Набухание, Herniation
Микроскопически Никаких данных за воспаление Набухание астроцитов

Наряду с поражением головного мозга и печени при электронномикроскопическом исследовании могут быть обнаружены изменения митохондрий почек, миокарда или поджелудочной железы.

Патогенез и этиология
Собственно причина заболевания невыяснена, основное нарушение кажется связано с острым генерализированным выпадением функций митохондрий. Сначала синдром Рейе в основном наблюдался после вирусных заболеваний (ветряная оспа, герпес, грипп и парагрипп) (табл.4)

Таблица 4. Причины синдрома Рейе
1. Инфекции Influenza B,A, ветряная оспа
2. Медикаменты, токсины салицилаты, вальпорат, гипоглицин, инсектициды, бактериальные эндотоксины 3. Врожденные нарушения обмена веществ

С увеличением знаний о симптоматике выявилась возможная связь между названными вирусными заболеваниями, приемом салицилатов в качестве антипиретиков, с развитием синдрома Рейе. На основании этих предполагаемых, но до конца не доказанных взаимосвязи приема салицилатов и синдромом Рейе в англосаксонских странах было значительно снижен прием салицилатов при чем наблюдалось и снижение частоты синдрома Рейе в 80-годы. В это время была изучена токсичность вальпората, которая проявлась на каждом 500 ребенке младше 3 лет. Вальпороиновая кислота, жирная кислота с короткими цепями (дипропилуксусная кислота) в основном метаболизируется при В-оксидации.

Метаболическая ситуация развивающаяся при поступлении вальпората очень похожа на таковую при органной ацидемии. Были обнаружены токсины, вызывающие подобные же симптомы. Имеется выраженное сходство синдрома Рейе с болезнью ямайской рвоты (Jamaican vomiting sickness). Это заболевание вызывается приемом субстанции гипоглицина, который находится в недозрелых плодах акее, известный как ингибитор известных Acul-CoA-Dehydrogenas. Инсектициды или их составные части применяемые на Ньюфаундленде, тоже кажется действуют как митохондриальные яды. Margosa масло является следующим токсином который упоминается в качестве причины синдрома Рейе, как и токсина присутствующего в яде осы. У 10% пациентов с синдромом Рейе на Британских островах в качестве причины были выявлены врожденные нарушения обмена веществ. Уже известен целый ряд врожденных нарушений обмена веществ, дающие симптоматику сходную с синдромом Рейе (табл.5). Сходство синдрома Рейе с Рейе-подобными синдромами настолько велико, что они практически неотличимы друг от друга. Отсюда возникает вопрос а есть ли вообще синдром Рейе в его первоначальном смысле.

Таблица 5. Нарушения обмена веществ как причина Рейе-подобного синдрома
1. Нарушения цикла мочевины CPSI, OTC I, Cit 1
2. Нарушение метаболизма жирных ксилот со средними и длинными цепями
3. Изовалериановая ацидемия, глютаровая ацидемия тип III
4. Пропионовая ацидемия, метилмалонацидемия
5. 3-OH-3-метилглюторатурия, недостаток фруктозы-1,6,-дифосфатазы
6. Недостаток a-1-антитрипсина, недостаток глицеринкиназы
7. Недостаток карнитинтрансферазы
8. Недостаток биотинидазы

При подозрении на синдром Рейе должны быть полностью исключены врожденные нарушения обмена веществ. Наряду с уже упомянутыми биохимическими параметрами как трансаминазы, NH3, сахар крови, лактат и свободные жирные кислоты должны быть количественно определены аминокислоты, органические кислоты, карнитин, оротовая кислота и жирные кислоты.

Рейе-синдром представляет собой клинико-патологическое единство, которое характеризуется нарушением митохондрий до полного нарушения митохондриальной активности.

В центре этого процесса находится снижение уровня Acetyl-CoA в митохондриях. Это митохондриальное нарушение может быть вызвано целым рядом экзогенных и эндогенных повреждающих факторов таких как инфекции, медицинские препараты или врожденные нарушения обмена веществ. При этом возможно, что к развитию синдрома Рейе могут приводить многие факторы. За это могло бы говорить наблюдение случая синдрома Рейе у 10-летнего мальчика с инфекцией вирусом ветряной оспы а также вирусом Influenza A приема салицилатов. На основании клинических наблюдений и изучения различных моделей на животных было доказано участие различных энзимов митохондрий. Наряду с нарушением В-оксидации жирных кислот происходит нарушение и пируваткарбоксилазы и вместе с этим снижение выработки гликогена и наконец развитию гипогликемии. В цитратном цикле можно показать снижение малат- и сукцинатдегидрогеназы , в области дыхательной цепи уменьшение цитохромоксидазы и в митохондриальной части циклы мочевины снижение орнтитинтранскарбамилазы и карбамилфосфатсинтетазы.

Лечение
Чтобы лучше определить симптомы и угрозу, возникающие при быстром прогрессировании заболевания, было предпринято деление этого состояния на стадии (табл.6).

Таблица 6. Стадии течения
1. Рвота, сомнолентность, летаргия
2. Потеря ориентировки, делирий, гипервентиляция
3. Кома <3 часов (интермиттирующая)
4. Кома более 3 часов
5. Остановка дыхания

Течение также может быть мягким или самоограничивающимся; но у большинства же пациентов течение быстро прогрессирующие и с фатальным исходом.

Назначение жидкости: из-за развития отека мозга нельзя вводить много. Со второй стадии следует проводить интубацию, измерять внутримозговое давдение и с этой целью начинать гипервентиляцию. Кроме того, необходимо бороться с отеком мозга (табл.7).

Таблица 7. Лечение

* Поддержание жидкостно-электролитно-кислотно-щелочного равновесия
* Уровень сахара крови в пределах 150-200 mg/dl
* Начиная со второй стадии – высокое держание головы (30′)
* Интубация
* Измерение внутримозгового давления (<20, <15 mm Hg)
* Гипервентиляция – PCO2 (20-25 mm Hg)
* Борьба с отеком мозга

По причине внутримитохондриальных нарушений особенно В-оксидации показана терапия карнитином. Из-за того, что эндотоксины ведут к увеличению монокинов включая туморнекротический фактор А (TNF-A) и интерлейкины 1, 6, и 8 (IL-1, 6, 8), в настоящее время предлагается вводить моноклональные антитуморнекротический фактор А антитела а также назначать моноклональные IgM антитела (Centoxin) c особой способностью соединения к области липидов А эндотоксина.

Что делать в повседневной практике при поступлении пациента с этим хотя и редким, однако, очень часто драматически протекающим заболеванием?

1. Важно быстро доставить в отделение интенсивной терапии, так как может приостановить быстро прогрессирующее течение и дать снижение смертности.
2. Имеет значение получение точных анамнестических данных семьи и пациента для быстрого исключения и установления врожденного нарушения обмена веществ
3. При необратимом течении важно собрать на анализ жидкости тела (плазма, моча, жидкость из полостей тела), ткани кожи и печени для последующей диагностики и генетической консультации

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Причина синдрома Рейе, определяемого как острая невоспалительная энцефалопатия с комой и жировой дегенерацией внутренних органов и известного более 30 лет, до сих пор неизвестна. Заболевание представляет собой клинико-патологическое единство, характеризующееся нарушением функции митохондрий. Это нарушение может определенно вызываться как различными вредными факторами, так и врожденными нарушениями обмена веществ. Для практики важно как можно раньше начать проводить интенсивную терапию, так как раннее начало такой терапии останавливает прогрессирующее течение и может уменьшать смертность. Тщательный сбор анамнеза позволяет быстро выявить или исключить врожденные нарушения обмена веществ.

Источник: E.Plochl. DAS REYE-SYNDROM BZW. REYE-ANLICHE SYNDROME. Рadiatr.prax.48, 421-428.

Перевод с немецкого – Ю.М.Богданов