Авторы: Гуреева Ольга, Vincent R. Racaniello

5.1. Передача вируса гриппа

Рисунок 28.

Вирус гриппа может распространяться среди людей тремя путями: 1) при непосредственном контакте с зараженными людьми; 2) при контакте с зараженными предметами (так называемыми формитами, например, игрушками, дверными ручками); 3) при вдыхании содержащих вирусы аэрозолей. Рекомендации, касающиеся контролирования передачи вируса гриппа в учреждениях здравоохранения, включают меры, сводящие к минимуму распространение путями аэрозолей и формитов.

Воздушно-капельная передача зависит от продуцирования аэрозолей, содержащих вирусные частицы. Говорение, пение и обычное дыхание производят аэрозоли, а кашель и чихание приводят к их усиленному выбросу. И если кашель приводит к появлению нескольких сотен капель, их количество при среднем чихании достигает 20000. Распыленные частицы, производимые кашлем и чиханием, имеют различные размеры. Самые большие капли падают на землю в нескольких метрах и передают инфекцию только тем, кто оказался в непосредственной близости. Другие капли преодолевают пространство в зависимости от своего размера. Капли размером 1 – 4 микрона в диаметре называются каплеобразными ядрами клеток. Они остаются в подвешенном состоянии в воздухе в течение очень долгого времени и не только преодолевают большие дистанции, но и могут достичь нижних дыхательных путей. Во время вдыхания капель или каплеобразных ядер клеток вирус проникает в верхние дыхательные пути, где может начать заражение.

Важность аэрозольной передачи была подтверждена вспышкой гриппа на борту коммерческого самолета в конце 1970-х гг. Произошла трехчасовая задержка рейса самолета с 54 пассажирами, во время которой не работала система вентиляции. Большинство пассажиров оставались на борту. В течение 72 часов примерно у 75% человек развился грипп. Источником заражения был всего один человек.

Носовые секреции, содержащие вирусные частицы, ответственны за передачу при прямом контакте или контакте с зараженными объектами. Заболевший человек будет часто трогать свой нос или конъюнктиву, помещая вирус на руку. При близком или неблизком контакте (например, пожатии рук) вирус передастся другому человеку, который заразит себя, если потрогает свой нос или глаза. Когда зараженными руками трогают другие предметы, вирус переносится на них. Согласно одному исследованию, от 23 до 59% предметов из домов и детских садов имеют на себе вирусные РНК гриппа. Другие исследователи показали, что заразный вирус гриппа может удерживаться на бумажных деньгах до нескольких недель.

Передачу гриппа можно ослабить, если закрывать нос и рот во время кашля и чихания, а также если часто мыть руки водой с мылом или спиртосодержащими очищающими средствами для рук. Заметьте, что CDC не рекомендует использовать маски для лица в целях снижения распространения вируса. Важно осознавать, что в человеческих инфекциях максимальный уровень вирусовыделительства может иметь место примерно за день до максимального проявления симптомов.

Этические соображения препятствуют контролируем исследованиям передачи вируса гриппа у людей, поэтому должны использоваться модельные животные. Хорькичувствительны ко многим штаммам вируса гриппа, у них развиваются подобные человеческим симптомы. Однако эти животные дороги и их трудно содержать, что мешает использовать их в полномасштабных исследованиях передачи вируса. В качестве альтернативного модельного животного недавно описали морских свинок. Эти животные чувствительны к различным вирусным штаммам, и вирус размножается до высоких титров в их дыхательных путях. Морскую свинку используют, чтобы показать, что передача вируса гриппа осуществляется воздушно-капельным путем, а также через зараженные поверхности предметов окружающей среды. Эффективность воздушно-капельной передачи у модели морской свинки зависит от температуры и влажности.

Рекомендуемая литература.

  • Fabian, P., McDevitt, J., DeHaan, W., Fung, R., Cowling, B., Chan, K., Leung, G., & Milton, D. (2008). Influenza Virus in Human Exhaled Breath: An Observational Study PLoS ONE, 3 (7) DOI: 10.1371/journal.pone.0002691.
  • Carrat, F., Vergu, E., Ferguson, N., Lemaitre, M., Cauchemez, S., Leach, S., & Valleron, A. (2008). Time Lines of Infection and Disease in Human Influenza: A Review of Volunteer Challenge Studies American Journal of Epidemiology, 167 (7), 775-785 DOI:10.1093/aje/kwm375.
  • Mubareka, S., Lowen, A., Steel, J., Coates, A., García‐Sastre, A., & Palese, P. (2009). Transmission of Influenza Virus via Aerosols and Fomites in the Guinea Pig Model The Journal of Infectious Diseases, 199 (6), 858-865 DOI: 10.1086/597073.

5.2 Вирусы и дыхательные пути

Теперь, имея элементарное представление о репликации вируса гриппа, мы можем перейти к рассмотрению того, как вирус вызывает болезнь, – области исследований, называемой вирусным патогенезом. Первая стадия этого процесса – вхождение вируса в клетку.

Рисунок 29.

Тело человека покрыто кожей, которая имеет внешний омертвевший слой, не способный поддерживать вирусную репликацию, а также служащий непроницаемым барьером. Он может быть нарушен вирусами при укусе переносчиков болезней, при инъекции, укусе животного или ссадине. Однако имеются и слои незащищенных живых клеток, которые нужны для всасывания пищи, обмена газов, вывода мочи и других жидкостей. Эти слизистые оболочки становятся участками, в которые проникают вирусы.

Дыхательные пути – наиболее простой путь для вхождения вируса из-за незащищенной поверхности слизистой оболочки и интенсивности вентиляции в спокойном состоянии – 6 литров воздуха в минуту. Огромная поглощающая поверхность легких человека (140 м2) также играет немалую роль. Каждую минуту в дыхательные пути входит большое количество инородных частиц и распыленных капель, нередко содержащих вирионы. Причина того, что мы не заражаемся более часто, в том, что дыхательные пути обладают множеством защитных механизмов. В большом числе представлены механические препятствия, например, пути покрыты реснитчатым эпителием, содержащим реснитчатые клетки, слизисто-секреторные бокаловидные клетки и субэпителиальные слизисто-секреторные железы. Инородные частицы, входящие в носовую полость или верхние дыхательные пути, задерживаются в слизи и направляются к задней стенке глотки, где проглатываются. Если частицы достигли нижних дыхательных путей, они также останавливаются слизью, которая затем выталкивается из легких при биении ресничек. Самые нижние уровни дыхательных путей – альвеолы – лишены ресничек. Однако эти газообменные мешочки имеют на концах макрофаги, призванные поглощать и разрушать частицы.

Рисунок 30.

Как мы уже обсуждали, вирусы могут проникать в дыхательные пути в виде взвешенных капель, возникающих при кашле, чихании или просто во время разговора, пения или дыхания. Также инфекция может распространяться при контакте со слюной или другими выделениями дыхательных путей инфицированного человека. Более крупные аэрозольные капли оседают в носу, а меньшие по размеру могут опускаться ниже – в дыхательные пути, достигая даже альвеол.

Для того чтобы успешно запустить инфекцию в дыхательных путях, вирус должен избежать смывания слизью или поглощения альвеолярными макрофагами. После этого включаются более специфичные иммунные механизмы, способные предотвратить инфекцию, о которых мы поговорим позже. Достаточно сказать, что если вирус запускает инфекцию в дыхательных путях, он должен преодолеть несколько значительных преград, благодаря которым мы не болеем беспрерывно.

5.3. Сколько человек умерло от гриппа?

По сообщению ВОЗ, на 15 июня 2009 г. 76 стран официально заявили о 35928 случаях заражения гриппом A(H1N1), умерло 163 человека. По этим цифрам можно вычислить, что смертность составила 0,45%. Но является ли эта цифра точным показателем смертности от гриппа?

Определение того, сколько человек скончалось от гриппа, – мудреная задача. Главная проблема в том, что не каждое заражение вирусом гриппа подтверждается лабораторными испытаниями. Например, на раннем этапе вспышки H1N1 в Мексике видимая смертность была намного выше, поскольку не было установлено общее количество зараженных. Даже при интенсивном надзоре, проводившемся в начале этой пандемии, многие случаи остались до сих пор недиагностированными. И состояние вирусологического контроля, похоже, становится еще хуже, так как органы здравоохранения перегружены:

«Размер вспышки в штате Виктория достигло сейчас столь больших размеров, поскольку проверены только люди, наиболее подверженные риску заражения – пожилые, беременные женщины и люди с соответствующими медицинскими показаниями, что привело к фиксированию 199 новых случаев на прошлой неделе. “На настоящий момент подтвержденные в лаборатории случаи – лишь небольшая доля от действительных случаев”, – говорит д-р Лестер. “Они могут быть в 3 или 4 раза выше подтвержденных случаев, но это очень трудно оценить с учетом легкого течения болезни. Не везде можно предположить наличие болезни у каждого третьего.”»

Итак, как же мы определяем, скольких людей убил вирус гриппа?

В действительности Центр по контролю и профилактике заболеваний в США не располагает точными данными о том, сколько человек умирает от гриппа ежегодно. Это число должно оцениваться с использованием статистических методов.

Есть несколько причин для оценки в США смертности от гриппа. От штатов не требуется предоставления отчета для CDC об индивидуальных случаях гриппа или о смерти людей старше 18 лет. Грипп редко проставляется как причина смерти на свидетельстве о смерти, даже если люди умирают от осложнений, вызванных гриппом. Много смертей от осложнений после гриппа происходит в течение одной – двух недель после начала инфекции, когда грипп уже не выделяется из образцов дыхательных путей. Многие умершие от осложнений, вызванных гриппом, не проходят диагностические тесты на определение гриппа.

Для определения уровня смертности, вызванной гриппом, каждую неделю с октября по середину мая организации, отслеживающие демографическую статистику, расположенные в 122 городах, публикуют количество свидетельств о смерти, где пневмония или грипп указываются как основные причины смерти. Процент смертей, вызванных пневмонией и гриппом, сравнивается с сезонным базовым уровнем и пороговой величиной эпидемии, определяемыми еженедельно. Сезонный базовый уровень подсчитывается статистическими методами с использованием данных за предыдущие пять лет, а пороговая величина эпидемии считается как квадратичное отклонение 1,645 выше сезонного базового уровня. Это та точка, на которой наблюдаемая пропорция смертей, приписываемых пневмонии или гриппу, становится существенно выше, чем ожидалось бы без существенной смертности от осложнений после гриппа.

Для сезона гриппа 2007 – 2008 гг. процент смертности от пневмонии и гриппа превзошел порог эпидемии за восемь следующих друг за другом недель, с 12 января по 17 мая 2008 г., с пиком в 9,1% на 11 неделе, как показано на рис. 31. В противоположность этому, смертность, вызванная пневмонией и гриппом, оставалась ниже эпидемического порога в относительно мягкий сезон 2008 – 2009 гг.

Рисунок 31.

Данный метод явно несовершенен. Основная причина в том, что избыточная смертность (выше эпидемического порога), скорее всего, вызвана гриппом, но могли быть по крайней мере некоторые смерти между базовым уровнем и избыточной пороговой величиной. Например, смерти от пневмонии и гриппа в этом сезоне ниже эпидемического порога, хотя мы знаем, что люди продолжают умирать от гриппа. Также не учитываются случаи смертей, вызванных гриппом, когда по той или иной причине диагноз гриппа или пневмонии не вписывается в свидетельство о смерти.

Ответом на эту дилемму является более тщательная статистика – методы, использующие данные CDC для оценки количества смертей, вызванных гриппом. В работе, процитированной ниже, авторы подсчитали среднее ежегодное количество смертей в США, вызванных гриппом – 41400 умерших, для периода с 1979 по 2001 гг. Заметьте, что это значение – среднее, в действительности же количество может существенно изменяться каждый год.

Ответ на поставленный в начале главы вопрос будет следующим. За исключением хорошо сдерживаемых вспышек, когда количество зараженных человек может быть определено с точностью, уровень смертности будет в любом случае неточным. Использование серологического анализа для определения распространения инфекции в совокупности со статистическими оценками смертности от гриппа должны дать более надежные результаты.

Рекомендуемая литература.

  • Dushoff, J. (2005). Mortality due to Influenza in the United States–An Annualized Regression Approach Using Multiple-Cause Mortality Data American Journal of Epidemiology, 163 (2), 181-187 DOI: 10.1093/aje/kwj024.

Сезонность гриппа

[Главы нет в содержании, но есть ссылка на нее из главы 5.4.]

Рисунок 32.

В США идет сезон гриппа. Почему вирусная инфекция активна в зимние месяцы?

Большинство острых вирусных инфекций имеют ясные сезонные вариации в распространении инфекции. В общем, респираторные вирусные инфекции в большей степени преобладают в зимние месяцы, а энтеровирусные инфекции доминируют летом. В умеренном климате Северного полушария заражение гриппом происходит в основном с ноября по март. Было предложено несколько объяснений этой сезонной частоте заболеваний; наиболее убедительное подтвердилось недавними данными с использованием модельной морской свинки при изучении гриппа. В этом исследовании была доказана зависимость распространения вируса гриппа воздушно-капельным путем от температуры и влажности.

Для того чтобы исследовать передачу гриппа, авторы поместили зараженных и незараженных морских свинок в камеру искусственного климата. Было выяснено, что передача инфекции была наиболее действенной при влажности 20 – 35%; она блокировалась при влажности 80%. Более того, передача с большей вероятностью происходила при 5°C, чем при 20°C. Авторы сделали вывод, что условия в течение зимы – низкая температура и влажность – способствуют распространению инфекции.

Почему передача гриппа зависит от низкой влажности? Одним из факторов является неподвижность вириона: показано, что вирусная неподвижность максимальна при низкой влажности (20 – 40%), минимальна – при средней (50%) и высока – при повышенной (60 – 80%). Другой фактор – вдыхаемые капли, с которыми передаются вирусы гриппа. При низкой влажности выдыхаемые аэрозоли быстро теряют воду, что ведет к образованию каплеобразных ядер клеток. Эти частицы меньше 5 мкм в диаметре и остаются в воздухе в течение долгого времени, способствуя передаче вируса. При высокой влажности респираторные капли впитывают воду, становясь больше и опадая на землю быстрее, чем каплеобразные ядра клеток. Авторы предположили, что «при высокой влажности (80%) выдыхаемые респираторные капли оседают более быстро, чтобы способствовать распространению вируса гриппа».

Любопытно, что аэрозольный путь передачи гриппа блокируется при 30°C. Это наблюдение не согласуется с фактом, что грипп встречается в течение всего года в тропическом климате. Авторы показали в другой работе, что передача при соприкосновении продолжает действовать и при высокой температуре. Поэтому возможно, что соприкосновение или распространение на очень малом радиусе – преобладающие пути передачи гриппа в тропиках.

Зимой вы можете постараться держать ваш дом теплым и влажным, чтобы свести к минимуму возможность передачи гриппа. Однако рано или поздно вы встретитесь с холодной и сухой окружающей средой, и все ваши меры предосторожности окажутся тщетными.

Рекомендуемая литература.

5.4. Пересмотренная сезонность гриппа

Привлекательная морская свинка возвращается в эту главу для ответа на вопрос, почему грипп преобладает в зимние месяцы в умеренном климате.

Прежде мы обсуждали работу Пэлиса и его коллег, где модель морской свинки использовалась для исследования передачи вируса гриппа и выяснилось, что распространение вируса гриппа в аэрозолях зависит от температуры и относительной влажности. Ученые обнаружили, что инфекция передается наиболее эффективно при влажности 20 – 35% и блокируется при влажности 80%. Авторы заключили, что зимние условия с низкой температурой и влажностью способствуют распространению инфекции. Низкая влажность способствует неподвижности вирионов и меньшим по размеру каплям, содержащим вирусы, отчего у них бόльшие шансы преодолеть длинные расстояния.

Другая группа исследователей пересмотрела данные Пэлиса и обнаружила, что относительной влажностью объясняется только малое количество изменчивости в передаче вируса гриппа и его выживаемость – 12 и 36% соответственно. Когда они перевели измерение влажности в абсолютную влажность, то результаты были поразительными: 50% изменчивости в передаче и 90% изменчивости в выживаемости могли быть объяснены абсолютной влажностью.

Изменения в абсолютной влажности, по утверждению авторов, не согласуются с сезонными образцами передачи гриппа. Хотя относительная влажность в домах в зимний период низкая, ее уровень на улице достигает максимума в этот сезон. Абсолютная влажность, с другой стороны, имеет сезонный цикл с низкими значениями как в помещениях, так и на улице в течение зимних месяцев, что согласуется с возрастающей передачей гриппа.

Выводы обеих работ одинаковы: увлажнение воздуха в помещении в течение зимы может быть эффективным средством для снижения распространения вируса гриппа.

В прогнозе погоды количество влажности в воздухе выражается в процентах. Это относительная влажность – отношение парциального давления паров воды в газовой смеси воздуха и парах воды к давлению насыщенных паров воды при данной температуре. Абсолютная влажность – фактическое количество водяных паров в одном литре газа. Легкий путь запоминания того, какое измерение влажности существенно для передачи гриппа, – оно не то, о котором говорится в прогнозе погоды.

Рекомендуемая литература.

  • J. Shaman, M. Kohn (2009). Absolute humidity modulates influenza survival, transmission, and seasonality Proceedings of the National Academy of Sciences DOI:10.1073/pnas.0806852106.

5.5. Врожденная иммунная защита

Рисунок 33.

Для ответа на вирусную инфекцию многие организмы устанавливают замечательную защиту – иммунный ответ. Этот ответ на вирусную инфекцию состоит из врожденных неспецифических компонентов и адаптивного специфического ответа. Врожденный ответ считается первой линией иммунной защиты, поскольку он активен даже до начала инфекционного процесса. В действительности многие вирусные инфекции останавливаются врожденной иммунной системой, которая реагирует очень быстро – от нескольких минут до нескольких часов после инфицирования.

Главное свойство врожденной иммунной системы – способность распознавать вирусы как инородные. Вирусные белки и нуклеиновые кислоты отграничиваются от клеточных посредством клеточных белков, называемых рецепторами распознавания образа (рис. 33). Эти белки присутствуют или в цитоплазме клетки, или на клеточной мембране, где они определяют вирусные компоненты. Например, цитоплазматический белок RIG-I распознает двунитевую РНК или однонитчатую РНК с 5′-трифосфатом. Эти типы РНК обычно не представлены в цитоплазме незараженных клеток; скорее, они обычные продукты вирусной репликации. Когда RIG-I связывает эти вирусные РНК, происходит серия реакций, приводящая к синтезу цитокинов – первичному выходу врожденной защитной системы. Другие определители вирусов – это мембраносвязанные толл-подобные рецепторы, воспринимающие вирусные гликопротеины, двунитевые и однонитчатые РНК, последовательность CpG в вирусной ДНК. Зацепление толл-подобных рецепторов вирусоспецифическими лигандами также приводит к синтезу цитокинов, хотя и различными путями.

Присутствие цитокинов в крови – типично один из наиболее ранних показателей заражения хозяина вирусом. Свыше 80 известных цитокинов выделяются инфицированными клетками. Первые из производимых после вирусного заражения включают α- и β-интерферон (IFN-α, IFN-β), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин-6 (IL-6), IL-12 и IFN-γ.

Цитокины действуют локально, привязывая рецепторы к другим клеткам. Например, IFN, производимый зараженными клетками, сцепляется с рецепторами соседних клеток. Те клетки впоследствии производят сотни клеточных белков с противовирусной активностью. Когда цитокины входят в циркуляцию, они начинают вызывать симптомы, типичные для многих вирусных инфекций, включая жар, бессонницу, вялость, боль в мышцах, потерю аппетита и тошноту.

Другим важным компонентом иммунного ответа являются так называемые клетки-стражи: дендритные клетки и макрофаги, находящиеся на внешних перегородках, таких как кожа и поверхности слизистой оболочки. Клетки-стражи охраняют тело, находясь в поиске знаков заражения. Дендритные клетки связывают цитокины, производимые зараженными вирусом клетками, а также поглощают вирусные белки, выходящие из умирающих клеток, пораженных вирусом. Их ответ заключается в производстве большего количества цитокинов, чтобы усилить изначальный ответ.

При многих вирусных инфекциях раннее действие цитокинов, производимых зараженными и дендритными клетками, достаточно для уничтожения патогена. Если врожденная защита разбита и репликация вируса не стихает, то для сохранения жизни хозяина мобилизуется защита второго уровня. Она включает в себя адаптивный иммунный ответ – антитела и иммунокомпетентные клетки. Требуется от нескольких дней до недель, чтобы установить адаптивный иммунный ответ, специфически приспособленный к инфицирующему вирусу. Поэтому врожденный ответ должен быть решающим и быстрым, чтобы дать достаточное время для активации адаптивной иммунной системы.

5.6. Воспалительная реакция

Рисунок 34.

Цитокины производятся на ранних стадиях вирусной инфекции, когда включается врожденная иммунная защита. Быстрый выход цитокинов на участке инфицирования вызывает новые ответы с глубокими последствиями, включающими воспаление.

В числе первых цитокинов производится фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), синтезируемый активированными моноцитами и макрофагами. Этот цитокин изменяет ближние капилляры таким образом, что циркулирующие лейкоциты легко доставляются к участку заражения. ФНО-α также может привязываться к рецепторам инфицированной клетки и вызывать противовирусный ответ. В течение нескольких секунд возникают серии сигналов, ведущих к некрозу клетки, – это попытка блокировки распространения инфекции.

Воспаление – это очень заметный ответ на ФНО-α. Существует четыре типичных признака воспаления: эритема (покраснение), повышенная температура, опухоль и боль. Это последствия усиленного кровотока и проницаемости капилляров, приток фагоцитарных клеток и повреждения ткани. Усиленный кровоток вызывается сужением капилляров, выносящих кровь из зараженной области, что приводит к закупорке капиллярной сети. Эритема и повышение температуры в ткани сопровождают сужение капилляров. Вдобавок увеличивается проницаемость капилляров, позволяя выйти клеткам и жидкости и проникнуть в окружающую ткань. Эти жидкости имеют повышенное содержание белка по сравнению с жидкостями, находящимися в ткани в обычных условиях, и вызывают опухоль.

Другой чертой воспаления является присутствие иммунокомпетентных клеток, в значительной степени одноядерных фагоцитов, которые привносятся в зараженную область цитокинами. Нейтрофилы – один из наиболее ранних типов фагоцитарных клеток, которые входят в зараженный участок и являются классическими маркерами воспалительной реакции (рис. 34). Эти клетки в обилии присутствуют в крови и обычно отсутствуют в ткани. Вместе с зараженными и дендритными клетками и макрофагами они производят цитокины, которые впоследствии создают ответ на инфекцию, а также регулируют возможный адаптивный ответ.

Точный характер воспалительной реакции зависит от вида вируса и зараженной ткани. Вирусы, не убивающие клетки (нецитопатические), не вызывают сильную воспалительную реакцию. Поскольку клетки и белки при воспалительной реакции выходят из кровотока, ткани с пониженным доступом к крови не испытывают разрушения, связанного с воспалением. Однако последствия заражения таких «привилегированных» участков, например, мозга, могут существенно отличаться от последствий в других зараженных тканях.

Как и следовало ожидать, воспалительная реакция в большой степени управляема. Одной из значительных составляющих является «инфламмасома» – очень большая цитоплазматическая структура со свойствами образцовых рецепторов и инициаторов передачи сигнала (например, MDA-5 и RIG-I). Недавние экспериментальные данные показали, что инфламмасома очень важна во врожденном иммунном ответе на заражение вирусом гриппа и в замедлении патологии легких при гриппозной пневмонии.

Рекомендуемая литература.

  • Thomas, P., Dash, P., Aldridge Jr., J., Ellebedy, A., Reynolds, C., Funk, A., Martin, W., Lamkanfi, M., Webby, R., & Boyd, K. (2009). The Intracellular Sensor NLRP3 Mediates Key Innate and Healing Responses to Influenza A Virus via the Regulation of Caspase-1 Immunity, 30 (4), 566-575 DOI: 10.1016/j.immuni.2009.02.006.
  • Allen, I., Scull, M., Moore, C., Holl, E., McElvania-TeKippe, E., Taxman, D., Guthrie, E., Pickles, R., & Ting, J. (2009). The NLRP3 Inflammasome Mediates In Vivo Innate Immunity to Influenza A Virus through Recognition of Viral RNA Immunity, 30 (4), 556-565 DOI:10.1016/j.immuni.2009.02.005.

5.7. Адаптивная иммунная защита

Рисунок 35.

Иммунный ответ на вирусную инфекцию заключает в себе врожденную и адаптивную защиту. Врожденная защита, о которой мы уже говорили, действует постоянно в обычном хозяине, не подверженном какому-либо вирусу. Большинство вирусных инфекций контролируется врожденной иммунной системой. Но если репликация вируса опередит врожденную защиту, то срабатывает адаптивный ответ.

Адаптивная защита состоит из антител и лимфоцитов, часто называемых гуморальным ответом и клеточным иммунным ответом. Термин «адаптивный» относится к различению собственного от несобственного и приспособлению ответа к специфическому инородному захватчику. Способность формировать ответ специфическим по вирусу способом зависит от взаимодействия между врожденной и адаптивной системами. Эта связь осуществляется цитокинами, прикрепляющимися к клеткам, а также межклеточным взаимодействием между дендритными клетками и лимфоцитами в лимфоузлах. Это взаимодействие настолько важно, что адаптивный ответ не может быть запущен без врожденной иммунной системы.

Клетками адаптивной иммунной системы являются лимфоциты – B- и T-клетки. B-клетки, производимые в костном мозге, становятся клетками, производящими антитела. T-клетки, формирующиеся в тимусе, видоизменяются в клетки, которые или участвуют в процессе созревания лимфоцитов, или убивают пораженные вирусом клетки.

И гуморальный, и клеточный иммунный ответы – важнейшие для противовирусной защиты. Вклад каждой из них отличается в зависимости от вируса и хозяина. Антитела главным образом привязываются к вирусным частицам в крови и на поверхности слизистых оболочек, тем самым блокируя распространение инфекции. Напротив, T-клетки распознают и убивают инфицированные клетки.

Главной отличительной чертой адаптивной иммунной системы является память. Повторные инфекции, вызванные тем же вирусом, немедленно сталкиваются с сильным специфическим ответом, который обычно эффективно останавливает инфекцию, практически не используя врожденную систему. Когда мы говорим, что защищены от вирусной инфекции, мы говорим об иммунной памяти. Вакцины защищают нас от инфекций благодаря иммунной памяти. Первый адаптивный ответ на вирус, называемый первичным ответом, часто занимает для полного развития до нескольких дней. Напротив, бустер-эффект развивается в течение первых часов после инфицирования. Память поддерживается подмножеством B- и T-лимфоцитов, которые называются клетками памяти, живущими в теле многие годы. Клетки памяти остаются готовыми к быстрому и эффективному ответу на последующие столкновения с патогеном. Этот так называемый вторичный ответ часто сильнее первичного ответа на инфекцию. Следовательно, детские инфекции защищают взрослых, и иммунитет, который дает вакцинация, может длиться долгие годы.

Природа адаптивного иммунного ответа может ясно определить, устранена вирусная инфекция или причиняет вред хозяину. Однако нерегулируемый или несоответствующий адаптивный ответ также может принести вред. Полное понимание того, как вирусы вызывают болезнь, требует оценки адаптивного иммунного ответа, – предмета, который мы рассмотрим в последующих главах.

5.8. Адаптивная иммунная защита: антитела

Говоря о планах массовой вакцинации против гриппа, мы должны понимать, как действуют вакцины. Для этого нам необходимо хорошо представлять механизм адаптивной иммунной защиты. Сегодня мы рассмотрим антитела – гуморальное оружие адаптивного иммунного ответа.

Антитела – большие белки, вырабатываемые позвоночными животными, которые играют важную роль в определении и уничтожении чужеродных объектов. Основная структурная единица состоит из двух тяжелых и двух легких цепей, как показано на рис 36.

Рисунок 36.

Антитела связывают другие молекулы, известные как антигены. Сцепление происходит на небольших участках рядом с концами тяжелой и легкой цепей, которые называются гипервариабельными участками (показан только на одном ответвлении на рис. 36). Как можно предположить из названия, этот участок чрезвычайно изменчивый, отчего позвоночные могут производить миллионы антител, способных связывать множество различных антигенов. Часть антигена, распознаваемая антителом, известна под названием эпитопа.

Существует пять классов иммуноглобулинов – IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, – определяемых по аминокислотной последовательности тяжелой цепи. У них различные роли в иммунных ответах; IgG, IgA и IgM обычно возникают после вирусного инфицирования.

Во время первой встречи с вирусом происходит первичный гуморальный иммунный ответ. Вначале появляется антитело IgM, за ним следует IgA на поверхностях слизистых оболочек или IgG – в сыворотке. Антитело IgG – главное в ответе и очень устойчивое, с периодом полураспада от 7 до 21 дня. Когда организм заражается таким же или подобным вирусом, происходит быстрое образование антител, называемое вторичным гуморальным иммунный ответом. Специфичность и память гуморального иммунного ответа показаны на графике (рис. 37).

Рисунок 37.

Типичный адаптивный гуморальный иммунный ответ показан как относительная концентрация сывороточных антител спустя несколько недель после введения животному антигена A или смеси антигенов A и B. Максимальный первичный ответ на антиген A происходит между третьей и четвертой неделями. Когда животному введена смесь обоих антигенов A и B на седьмую неделю, то вторичный ответ на антиген A – более быстрый и сильный в сравнении с первичным ответом, и этим он демонстрирует иммунологическую память. Как и ожидалось, первичный ответ на антиген B требует от трех до четырех недель. Уровни антител (называемые также титрами антител) понижаются со временем после каждой вакцинации. Это свойство известно как самоограничение или разрешение.

Антитела очень важны для предотвращения многих вирусных инфекций, и могут способствовать разрешению инфекции. Вскоре мы рассмотрим, как антитела выполняют эти действия.

5.9. Нейтрализация вирусов антителами

Образование антител играет решающую роль в предотвращении многих вирусных инфекций, а также может способствовать разрешению инфекции. Когда позвоночное заражается вирусом, вырабатываются антитела против многих эпитопов на множестве вирусных белков. Подмножество этих антител может блокировать вирусную инфекцию в процессе, который носит название нейтрализации.

Антитела могут нейтрализовать вирусную инфективность несколькими способами, показанными на рис. 38. Они могут помешать привязке вирионов к рецепторам, блокировать внедрение в клетки, предотвратить декапсидацию геномов в эндосомах или вызвать скопление вирусных частиц. Многие оболочечные вирусы разрушаются, когда противовирусные антитела и сывороточные составы разрушают мембраны.

Рисунок 38.

После вирусного инфицирования возникают и ненейтрализующие антитела. Такие антитела специфически привязываются к вирусным частицам, но не нейтрализуют инфективность. Они могут усилить инфективность, поскольку антитела способны взаимодействовать с рецепторами на макрофагах. Полный комплекс вирус-антитело привносится в клетку посредством эндоцитоза. Этот путь позволяет войти в клетки, обычно не имеющие рецепторов вируса.

Происходит ли нейтрализация антител вирусов, когда они проникли в тело? Вирионы, поразившие поверхности слизистых оболочек, сталкиваются с секреторными антителами IgA, присутствующими на апикальных поверхностях эпителиальных клеток. Вирусы, которые распространяются в крови, подвергаются воздействию антител IgG и IgM. В действительности тип образуемого антитела может влиять на последствия вирусного заражения. Инфекции с полиовирусом вызывают ответы IgM и IgG в крови, однако IgA на слизистой оболочке является существенным для блокирования инфекции. Это антитело может нейтрализовать полиовирус в кишечнике – участке первичного заражения. Живая полиомиелитная вакцина Сэбина эффективна потому, что вызывает сильный ответ IgA слизистой оболочки и обеспечивает иммунитет кишечника. В противоположность этому, инъецируемая полиомиелитная вакцина Солка не вызывает иммунитета кишечника и поэтому менее эффективна в предотвращении распространения полиовируса в популяции.

Бόльшая часть вакцин против гриппа назначается путем инъекций и стимулирует производство антител IgG. Они являются слабыми возбудителями для антител IgA слизистых оболочек. Действенность вакцин против гриппа могла бы быть значительно улучшена, если бы они были сконструированы для стимуляции защитных свойств слизистых оболочек. Флумист – лицензированная интраназальная вакцина против инфекционного вируса, показавшая стимулирующее воздействие и на защитные свойства слизистых оболочек, и на общий иммунитет. Для сравнения эффективности вакцины флумист с инактивированной вакциной или плацебо проводились девять клинических испытаний на детях. Анализ результатов показал, что назначаемая интраназально вакцина более эффективна в плане предотвращения гриппа. Эти результаты подчеркнули роль местного иммунитета в устойчивости к респираторным патогенам.

Рекомендуемая литература.

  • Rhorer, J., Ambrose, C., Dickinson, S., Hamilton, H., Oleka, N., Malinoski, F., & Wittes, J. (2009). Efficacy of live attenuated influenza vaccine in children: A meta-analysis of nine randomized clinical trials Vaccine, 27 (7), 1101-1110 DOI:10.1016/j.vaccine.2008.11.093.

опубликовано 24/01/2014 14:55
обновлено 24/01/2014
ОРЗ, Инфекционные болезни, Инфекционные болезни

Комментарии

Для того чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.

Скачивайте наши приложения