Авторы: Всемирная организация здравоохранения

В соответствии с возложенными на организацию обязанностями предоставлять государствам-членам информацию по политике в области здравоохранения ВОЗ публикует серию регулярно обновляемых документов с изложением своей позиции по вакцинам и их комбинациям, которые используются против болезней, представляющих международное значение для общественного здравоохранения. Эти документы, в первую очередь, касаются использования вакцин в рамках широкомасштабных программ иммунизации, они обобщают основную информацию о соответствующих болезнях и вакцинах и излагают текущую позицию ВОЗ относительно их использования в глобальном контексте.

Документы рассматриваются внешними экспертами и сотрудниками ВОЗ, затем рассматриваются и утверждаются Стратегической консультативной группой экспертов ВОЗ (СКГЭ) по иммунизации (http://www.who.int/immunization/sage/en/). Эти документы предназначены для использования, в основном, сотрудниками национальных служб здравоохранения, руководителями программ иммунизации и членами национальных консультативных технических групп по иммунизации. Они также могут представлять интерес для международных финансирующих агентств, консультативных групп по вакцинам, производителей вакцин, медицинской общественности, научных изданий и населения.

С момента публикации первого документа по позиции ВОЗ относительно вакцин против гепатита А в 2000 году произошли изменения в эпидемиологической картине инфекции в нескольких странах, возросли поставки вакцин против гепатита А и появились новые данные в отношении их пользы для общественного здравоохранения. Кроме того, в 2010 году Всемирная ассамблея здравоохранения приняла резолюцию по вирусному гепатиту (ВАЗ 63.18), предлагающую всеобъемлющий подход по профилактике и борьбе с гепатитом.

Этот документ заменяет документ по позиции ВОЗ 2000 года относительно вакцин против гепатита А и включает самые последние разработки в этой области. Рекомендации по использованию вакцин против гепатита А обсуждались членами СКГЭ на совещаниях в ноябре 2011 года и в апреле 2012 года. Данные, представленные на этих совещаниях, можно получить на сайте http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html.

Эпидемиология вирусного гепатита А

Гепатит А вызывается вирусом гепатита А (ВГА), который передается преимущественно фекально-оральным путем или при употреблении зараженной пищи и воды, либо при непосредственном контакте с инфицированным лицом. Заболеваемость гепатитом А четко зависит от социально-экономических индикаторов; с ростом доходов и при доступности чистой воды и адекватных санитарных условиях заболеваемость гепатитом А снижается1 . Существует два источника получения информации, которая может использоваться для оценки бремени заболевания, ассоциируемого с ВГА: (i) выборочные серологические обследования, оценивающие пораженность инфекцией, приобретенной в прошлом, и (ii) системы отчетности, которые позволяют оценить заболеваемость или смертность от острого гепатита А2 . Для целей этого документа уровни эндемичности классифицировались на основе пораженности, выявленной серологическим методом, следующим образом: высокий уровень (≥90% к возрасту 10 лет); средний (≥50% к возрасту 15 лет с <90% к возрасту 10 лет); низкий (≥50% к возрасту 30 лет с <50% к возрасту 15 лет) и очень низкий (<50% к возрасту 30 лет). Серологические обследования на пораженность основаны на выявлении антител анти- ВГА класса G (IgG). Установление серопораженности по возрастам позволяет опосредованно оценить уровни повозрастной заболеваемости инфекцией, и это является наилучшим способом описать ситуацию по гепатиту А в стране3.

Повозрастная серопораженность предоставляет возможность для оценки восприимчивости возрастных групп к новой инфекции и полезна для понимания концепции перехода и сдвига риска к возрастным группам населения, которые не были инфицированы в детстве. Для оценки национального бремени заболевания, ассоциированного с гепатитом А, страны могут выбрать изучение данных демографических регистрационных систем, эпиднадзора за острым заболеванием и информационных систем, связанных со здоровьем, выделяя скоротечную форму заболевания и/или причины для трансплантации печени. Такая информация важна для выявления лиц и групп высокого риска, которым необходимо соблюдать профилактические меры.

На основе происходящей переоценки глобального бремени гепатита А предварительные расчеты ВОЗ предполагают рост числа случаев острого гепатита А с 117 миллионов в 1990 году до 126 миллионов случаев в 2005 году (и число смертельных исходов – с 30 283 в 1990 году до 55 245 в 2005 году)1,2. Увеличенное число случаев, по расчетам, отмечалось в возрастных группах 2-14 лет и старше 30 лет. Картина серопораженности географически варьирует1 . В большинстве регионов с низкими доходами, включая страны Африки, расположенные к югу от Сахары, и территории Южной Азии распространенность антител анти-ВГА среди населения может превышать 90% к возрасту 10 лет. В таких территориях контакт с ВГА обычно происходит в возрасте до 5 лет, когда большинство случаев инфекции протекает бессимптомно. В результате имеется несколько восприимчивых подростков и взрослых и немного случаев заболевания, сопровождающихся симптомами. В то же время почти во всех странах с низкими доходами имеется вы настоящее время городской средний класс населения, который в детстве не был инфицирован ВГА и который подвергается высокому риску приобретения бессимптомной формы гепатита А в поздний период жизни.
В регионах с высокими доходами (Западной Европе, Австралии, Новой Зеландии, Канаде, Соединенных Штатах Америки, Японии, Республике Корея и Сингапуре) распространенность антител анти-ВГА очень низкая (<50% приобретают иммунитет к 30- летнему возрасту). В этих территориях высокая восприимчивость лиц среди взрослого населения теоретически может допускать передачу инфекции, но циркуляция вируса почти не наблюдается, и риск приобретения гепатита А небольшой. Однако вспышки пищевого происхождения встречаются, например, при приеме в пищу моллюсков, обитающих в воде, загрязненной сточными водами, или зараженных овощей, употребляемых в салате. Также гепатит А может наблюдаться среди лиц или групп населения особо высокого риска, таких как непривитые лица, путешествующие в районы высокой эндемии; мужчины, занимающиеся сексом с мужчинами; лица, использующие инъекционные наркотики, и временами среди специфических подгрупп населения (например, определенных религиозных общин). В редких случаях, в основном до внедрения скрининга доноров и процедур по инактивации вирусов, гепатит А ассоциировался с переливанием крови или применением продуктов крови.
В большинстве регионов со средним уровнем доходов в Азии, Латинской Америке, Восточной Европе и Ближнем Востоке выборочные обследования населения на выявление антител анти- ВГА продемонстрировали смесь среднего (≥50% иммунных к 15-летнему возрасту) и низкого (≥50% иммунных к 30-летнему возрасту) уровней пораженности. В этих регионах, где значительная пропорция подростков и взрослых восприимчива к инфекции, ВГА может циркулировать, часто проявляясь в виде вспышек на уровне общин. Гепатит А у подростков и взрослых ассоциируется с более высоким уровнем манифестных острых форм заболевания. Таким образом, парадоксально с переходом от высокой к средней эндемичности заболеваемость клинически значимым гепатитом А возрастает.

Например, в 1988 году во время большой вспышки в Шанхае, Китай, более 300 000 лиц заболели в течение короткого промежутка времени манифестной формой гепатита А. Более 8000 этих больных нуждались в госпитализации и более 90% госпитализированных были в возрасте от 20 до 40 лет4 . В некоторых странах переходного периода, таких как Республика Корея5 , Аргентина6 и Бразилия7 , гепатит А стал лидирующей причиной скоротечной печеночной недостаточности (СПН). В Индии8 ВГА ассоциировался с более чем 50% всех случаев СПН среди детей.

Население стран со средним уровнем доходов может получить большую пользу от проведения широкомасштабных программ вакцинации против гепатита А. Эффективность вакцинации детского населения против гепатита А продемонстрирована в большом числе географических регионов мира9,10,11,12,13 .

Вирус и патогенез

ВГА является гепатовирусом самейства Picornaviridae. Это вирус, лишенный оболочки, однонитчатый, содержащий рибонуклеиновую кислоту (РНК). Существует лишь один серотип ВГА. Идентификация нескольких разных генотипов и подгенотипов ВГА существенно расширила возможности для расследования вспышек гепатита А и определения путей передачи ВГА14 .
Вирус стабилен при низком уровне рН и сохраняет активность при 60оС в течение 60 минут, а также при температуре замораживания. Вирус может сохраняться в фекалиях и почве в течение длительного периода времени15 .
При проглатывании вирус проникает в слизистую кишечника, размножается в клетках эпителиальных крипт и достигает печени по воротной вене. ВГА обладает особым тропизмом в отношении печеночных клеток, но сам по себе не вызывает поражения клеток. Механизм поражения печеночных клеток, индуцированный ВГА, не совсем понятен, но наиболее вероятно это происходит в результате иммунологического ответа. Распространение ВГА связано с интенсивным его выделением с фекалиями, особенно в конце инкубационного периода. Виремия развивается примерно параллельно с выделением вируса с фекалиями, но в меньшей степени15 .

Клинические проявления и этиологическая диагностика

Инкубационный период при остром гепатите А – обычно 14-28 (до 50) дней. Клиническая картина строго зависит от возраста: тогда как у детей раннего возраста инфекция протекает обычно бессимптомно, у детей старшего возраста и у взрослых она обычно сопровождается симптомами16,17 .
Клинические проявления этого острого вирусного гепатита неотличимы от признаков гепатита, вызванного другими вирусами. Типичные симптомы включают общее недомогание, усталость, анорексию, рвоту, дискомфорт в брюшной полости, диарею и менее часто лихорадку, головную боль, миалгию и артралгию. Повышенные уровни печеночных энзимов, появление темной окраски мочи и иногда глинистого цвета стула и желтуха являются характерными проявлениями острого вирусного гепатита.
В конечном счете гепатит А проходит полностью в более чем 99% случаев, хотя рецидивы отмечались в 3-20% клинических случаев18. В отличие от гепатитов В и С, гепатит А не вызывает развития хронической формы заболевания. Показатель летальности при гепатите А варьирует в зависимости от возраста и колеблется от 0,1% среди детей в возрасте до 15 лет до 0,3% среди лиц в возрасте от 15 до 39 лет и до 2,1% среди взрослых в возрасте 40 лет и старше16. Скоротечная форма гепатита наблюдается редко и ассоциируется с высокой смертностью. В Аргентине в 0,4% случаев гепатита среди детей развивалась скоротечная форма заболевания с 60% летальных исходов19. Недавние сообщения из Южной Америки и Республики Корея вызывают озабоченность по поводу того, что заболеваемость скоротечной формой гепатита А, может быть, возрастет особенно среди детей5,6,7. Заболевшие с ослабленным иммунитетом и с хроническим заболеванием печени представляют собой группу повышенного риска в отношении развития тяжелого или скоротечного гепатита.

Для установления этиологического диагноза острого гепатита А необходимо серологическое исследование крови (IgM анти-ВГА). Антитела классов IgM, IgG и IgA анти-ВГА появляются незадолго до появления симптомов или одновременно с ними20 . Антитела анти-ВГА IgM выявляются и при бессимптомной, и при манифестной формах заболевания; эти антитела появляются в пределах 5-10 дней с появления симптомов или на ранней стадии появления повышения энзимов печени и сохраняются в течение около 4 месяцев (от 30 до 420 дней). Титры антител класса IgG возрастают позднее и сохраняются в течение длительного времени после заболевания. С использованием методов амплификации нуклеиновой кислоты и технологии определения последовательности может выявляться РНК ВГА в биологических жидкостях организма и фекалиях.

Вакцины против гепатита А

Вслед за усиленным воспроизводством ВГА в культуре клеток было разработано несколько вакцин против гепатита А. В настоящее время в мире используется два типа вакцин против гепатита А: (а) производимые в нескольких странах инактивированные формальдегидом вакцины, которые используются в мире наиболее широко, и (b) живые аттенуированные вакцины, которые производятся в Китае и используются в нескольких других странах20 .

Все вакцины против гепатита А содержат антигены, производные от аттенуированных штаммов ВГА, выращиваемых в культуре клеток. Последовательности нуклеотидной и аминокислоты этих штаммов приблизительно на 95% идентичны.

Уровни антител в пределах от 10 до 33 МЕ/мл, выявляемые различными методами, предложены как пороговые, для определения защиты человека от инфекции21. Однако клинический опыт демонстрирует, что защита в результате вакцинации может иметь место даже при отсутствии антител анти-ВГА, выявляемых стандартными иммунологическими методами22. Позитивный (качественный) тест на общее количество антител анти-ВГА является индикатором наличия иммунитета в отношении гепатита А20 .

Инактивированные вакцины против гепатита А

ВГА репродуцируются в человеческих фибробластах. После очистки от клеточных лизатов препарат ВГА инактивируется формальдегидом. Большинство имеющихся вакцин адсорбируется на гидроокиси алюминия в качестве адъюванта. В одной из вакцин используется виросомный адъювант. Инактивированные вакцины против гепатита А в настоящее время имеются в однодозовых расфасовках, и большинство из них не содержит консерванта.
Биологическая активность инактивированных вакцин против гепатита А оценивается либо in vivo методом определения относительной активности, либо определением содержания антигена иммунохимическим методом, принимая во внимание критерий, установленный в соответствии с тестом in vivo. Для каждой вакцины приемлемая единица спецификации устанавливается на основе уровней продемонстрированной эффективности при клинических испытаниях. В 1999 году была установлена международная референс- вакцина ВОЗ. Для вакцин, разработанных до установления международного референс- препарата, использовалась единица спецификации, принятая в соответствии с их местным эталоном, и поэтому числа, определяющие биологическую активность, могут быть несопоставимы между вакцинами. ВОЗ разработала рекомендации для производства и контроля качестве инактивированных вакцин против гепатита А23 .
Несколько производителей выпускают для детей вакцину в половинчатой по объему форме выпуска, но с такой же концентрацией антигена, что и в составе вакцины для взрослых. Инактивированные вакцины против гепатита А должны храниться при температуре 2-8 оС, необходимо избегать их замораживание. Если инактивированные вакцины против гепатита А хранятся при рекомендованной температуре, сок годности колеблется от 24 до 36 месяцев, как указывается производителями.
Комбинированные вакцины, включающие гепатит А и В или гепатит А и брюшной тиф, были разработаны для использования среди путешествующих взрослых лиц24. Все инактивированные вакцины против гепатита А взаимозаменяемые, включая комбинации, содержащие вакцину против гепатита А25,26 . Инактивированные вакцины против гепатита А лицензированы для использования среди лиц в возрасте 12 месяцев и старше. Согласно производителям, полный курс вакцинации включает 2 дозы вакцины, вводимой в дельтовидную мышцу. Интервал между первой и второй (бустерной) дозой обычно 6-12 месяцев, однако этот интервал может быть увеличен до 18-36 месяцев20. Вакцины против гепатита А могут вводиться одновременно с вакцинами против коклюша, дифтерии, столбняка (АКДС), полиомиелита (оральной и инактивированной), гемофильной инфекции типа b (Нib), кори, эндемического паротита, краснухи, брюшного тифа (оральной и для применения внутримышечно), гепатита В, холеры, японского энцефалита, бешенства и желтой лихорадки без выраженного биологического влияния на иммуногенность, реактогенность или безопасность других вакцин20,27,28 . Иммуногенность, действенность и эффективность Все инактивированные вакцины против гепатита А высоко иммуногенны и обычно вызывают выраженный иммунный ответ13,29. Действенность этих вакцин была уже продемонстрирована в начале 1990-х годов при двойном слепом рандомизированном контролируемом испытании, проведенном в Таиланде30. При этом испытании вакцина против гепатита А и «контрольная» вакцина против гепатита В были введены внутримышечно в 0, 1 и 12 месяцев 40 119 детям в возрасте от 1 года до 16 лет, проживающих в районе с высокой заболеваемостью гепатитом А. После 2-х доз вакцины против гепатита А защитная действенность составляла 94% (95% ДИ: 79%-99%); кумулятивная действенность после бустерной дозы (через 12 месяцев после первой дозы) была 95% (95% ДИ: 82%-99%). Эффективность инактивированных вакцин против гепатита А была продемонстрирована широкомасштабными программами иммунизации населения Северной Америки в результате снижения заболеваемости острым гепатитом А на 94-97% в течение 6-10 лет. При уровне охвата прививками в 50-80% была достигнута заболеваемость уровня 0,1 случая на 100 000 населения среди местных американцев на Аляске 31. Аналогичное зарегистрированное снижение (90-97%) заболеваемости гепатитом А наблюдалось в области Апулия (Италия)10 и Северном Квинсленде (Австралия) 11. В Израиле общая заболеваемость гепатитом А колебалась между 33 и 70 случаями в период 1992-1998 гг., достигая 120 случаев на 100 000 среди населения в возрасте 5-9 лет. В 1999 году была начата плановая бесплатная вакцинация детей в возрасте 18 месяцев с бустерной дозой, вводимой в возрасте 24 месяцев. Был достигнут охват первой дозой вакцины в 90% и второй – в 85%. В пределах 2-3-х лет с начала программы ежегодная иммунизация около 3% населения привела к заметному снижению пораженности гепатитом А во всех возрастных группах (отражая наличие коллективного иммунитета) и сдвигу от средней к очень низкой (2,5 случая на 100 000 населения) эндемичности12 .

Для классификации научных данных по действенности и безопасности инактивированных вакцин против гепатита А обратитесь к классификационной таблице Iа 32 .

Высокая действенность постконтактной профилактики с использованием инактивированных вакцин против гепатита А хорошо задокументирована. Так, в 1991 году было проведено двойное слепое с контролем плацебо испытание во время вспышки гепатита А в северной части штата Нью-Йорк, США33. Это испытание проводилось с привлечением 1037 детей в возрасте от 2 до 16 лет, которые получили одну дозу инактивированной вакцины против гепатита А или плацебо. В группе плацебо наблюдалось 25 подтвержденных случаев гепатита А, тогда как в группе привитых не было выявлено ни одного нового случая заболевания, начиная с 17 дня с момента вакцинации. В Израиле при вспышке гепатита А на уровне общины в социально- экономически неблагополучной местности передача инфекции прекратилась в течение нескольких недель после использования одной дозы инактивированной вакцины против гепатита А, введенной более 90% детского населения17 .
Высокая действенность постконтактной профилактики с использованием инактивированной вакцины также была отмечена в Казахстане34 , где 1090 контактировавших лиц с первичными случаями заболевания в домашних условиях или в условиях дневного стационара (в возрасте от 2 до 40 лет) были отобраны методом случайной выборки для получения вакцины против гепатита А или пассивной профилактики с иммуноглобулином (IgG). Передача ВГА, подтвержденная наличием анти-ВГА IgM, наблюдалась среди 4 и 3% в 2-х изучаемых группах соответственно (RR 1,35; 95% ДИ = 0,70-2,67).

Для классификации научных данных относительно действенности инактивированных вакцин против гепатита А при постконтактной профилактике обратитесь к классификационным таблицам IIa и IIb35 .

Наличие иммунного ответа, индуцируемого вакциной, ежегодно оценивалось в течение 15 лет в 119 и 194 случаях в возрасте 17-40 лет после первичной иммунизации инактивированной вакциной против гепатита А в соответствии со стандартным календарем 0-6 или удлиненным – 0-12 месяцев соответственно. Было продемонстрировано наличие иммунитета в течение периода наблюдения без различия между группами, в которых использовались календари 0-6 и 0-12 месяцев36 .
Через 10 лет после введения второй дозы инактивированной вакцины против гепатита А у 99% из 110 китайских детей все еще определялись сывороточные антитела к ВГА37. При другом исследовании в отношении продолжительности иммуногенности на 130 лицах, которые получили виросомную вакцину против гепатита А при различных испытаниях, была серологически обнаружена 100% защита через 9-11 лет после получения второй дозы вакцины. Используя ≥20 мМЕ/мл, медианная предположительная продолжительность защиты оценивалась в 45 лет38 .
Для классификации научных данных относительно продолжительности защиты после вакцинации против гепатита А обратитесь к классификационным таблицам IIIa и IIIb, а в отношении данных влияния программ иммунизации против гепатита А (инактивированной или живой вакцин) на заболеваемость и смертность среди населения – к таблицам IIIc и IIId39.

Иммунизация одной дозой вакцины В пределах 2-4 недель после первой дозы инактивированной вакцины против гепатита А до 100% иммунокомпетентных детей и взрослых молодого возраста достигает титров анти-ВГА IgG более 20 мМЕ/мл40. Более того, одной дозой этой вакцины можно успешно контролировать вспышки гепатита А17,33,34. Показание для бустерной дозы инактивированной вакцины базируется на ранних прогнозах снижения уровней антител.

Однако долгосрочные последующие наблюдения за взрослыми путешествующими европейцами показали, что одна доза вакцины индуцирует иммунологическую память, и в большинстве случаев антитела анти-ВГА присутствуют в течение 4-11 лет наблюдения41,42 . В 2003 году рандомизированное двойное слепое испытание относительно использования одной дозы инактивированной вакцины против гепатита А было проведено в Никарагуа43 . Испытание в плане определения первичной действенности включало 239 детей (в возрасте 1,5-6 лет), серонегативных в отношении гепатита А. Гепатит А, выявляемый на основании наличия анти-ВГА IgМ, был диагностирован у 4-х детей из группы вакцинированных и у 22-х детей из группы плацебо. Все случаи заболевания в группе вакцинированных наблюдались в пределах 6 недель после вакцинавции. Защитная действенность в пределах этих 6 недель была 85% (95% ДИ: 55%-96%) и 100% (79,8%-100%) после 6 недель. В 2005 году органы здравоохранения Аргентины начали программу плановой иммунизации детей 12-месячного возраста, используя однодозовый календарь прививок инактивированной вакциной против гепатита А. В 2007 году, когда охват прививками достиг 95%, заболеваемость манифестной формой гепатита А упала на более чем 85% во всех возрастных группах44. Через шесть лет после проведения этой общегосударственной программы и использования однодозовой вакцинации случаев гепатита А не выявлялось среди вакцинированных лиц, тогда как среди непривитых случаи наблюдались, что подтверждает продолжающуюся циркуляцию вируса гепатита А среди населения Аргентины44,45 . Для классификации научных данных относительно долгосрочной действенности одной дозы инактивированной и живой аттенуированной вакцин против гепатита А обратитесь соответственно к классификационным таблицам IVa и IVb46, а относительно клинических и иммунологических показателей долгосрочности защиты после прививки одной дозой – к таблицам Va и Vb47 .

Безопасность инактивированных вакцин против гепатита А

На основании накопленного глобального опыта в процессе использования нескольких сотен миллионов доз было выяснено, что инактивированные формальдегидом вакцины против гепатита А имеют превосходные характеристики относительно безопасности, независимо от календаря прививок и производителя22,48,49. Масштабные предлицензионные исследования по изучению безопасности 2-х разных инактивированных вакцин против гепатита А показали, что среди взрослых реципиентов местные реакции, включая болезненность или покраснение в месте инъекции, отмечались в 56 и 53% случаев соответственно, тогда как среди детей это были 15 и 17%. Головные боли наблюдались у взрослых в 14-16% случаев использования обеих вакцин, но редко у детей22 .

Серьезных побочных проявлений, связанных с использованием вакцин, не наблюдалось среди приблизительно 40 000 детей, принимавших участие в изучении безопасности и действенности инактивированной вакцины против гепатита А30. Аналогично при проведении двух исследований – в одном случае с привлечением 11 273 детей и 25 467 взрослых, в другом – около 2000 вакцинированных разных возрастных групп, также не было выявлено серьезных побочных проявлений, которые рассматривались бы, как ассоциированные с введением вакцины22,49 . Инактивированные вакцины против гепатита А хорошо переносятся больными легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени, реципиентами пересадки печени и почек и лицами, получающими диализ. Не была подтверждена безопасность этих вакцин в течение беременности, но в связи с тем, что производство этих вакцин базируется на инактивированном вирусе, риск для плода, вероятно, незначителен. Для классификации научных данных по безопасности инактивированных вакцин обратитесь к классификационной таблице Ia32 . Живая аттенуированная вакцина против гепатита А Две живые аттенуированные вакцины против гепатита А, произведенные на основе штамма вируса Н2 и штамма L-A-1, были лицензированы в Китае в 2008 году для подкожного введения детям в возрасте 1 года и старше13. Эти живые вакцины аттенуированы путем множественного пассирования вируса в культуре клеток с последующим репродуцированием в человеческих диплоидных эмбриональных легочных фибробластах. Их биологическая активность устанавливается путем оценки средней цитопатогенной дозы (TCID-50). Широкомасштабное испытание с целью оценки живой аттенуированной вакцины против гепатита А (штамм Н2) было проведено среди детей в возрасте от 1 года до 12 лет (средний возраст 5,4 года) в Китае между 1966 и 1999 годами. Через 8 лет после испытания 72% детей (61/85), которые получили одну дозу вакцины, имели определяемые антитела анти-ВГA (среднегеометрическая концентрация: 262,8 мМЕ/мл)50 . При проведении в Провинции Шаосин, Китай, 4-летнего исследования по изучению действенности вакцины, полученной на основе штамма Н2, среди детей в возрасте 1-15 лет в 11 начальных школах не регистрировалось случаев гепатита А среди 18 102 кумулятивных лиц-лет в группе вакцинированных, в то время как в контрольной группе наблюдалось 495 случаев заболевания среди 242 168 кумулятивных лиц-лет (действенность вакцины – 100%). Подобным образом масштабная вакцинация детей в возрасте 1-15 лет в городе Йаойанг, Китай, где в течение предыдущих 8 лет ежегодно в этой возрастной группе наблюдалось от 12 до 87 (в среднем 32) случаев гепатита А, годовая заболеваемость этой инфекцией упала до ≤1 случая. Наличие антител анти-ВГА (IgG) обнаруживалось у 72-88% привитых51, что подразумевает, что в большинстве случаев долговременная защита против гепатита А достигается одной дозой этой вакцины.
Контролируемое испытание вакцины, включающее приблизительно 12 000 детей дошкольного возраста и учащихся 1-3 классов начальной школы, было проведено во время вспышки гепатита А в Провинции Китая Хебей в 1998 году. Это испытание продемонстрировало 95% постконтактную действенность (95% ДИ: 86%-105%) живой аттенуированной вакцины (штамм Н2)52 .
Для классификации научных данных по действенности и безопасности использования одной дозы живых аттенуированных вакцин против гепатита А обратитесь к классификационной таблице Ib32; а в отношении их долгосрочной действенности – к таблицам IIIb и IVb39,46 .
Ни опыт, накопленный в процессе проведения испытаний, ни данные пассивного эпиднадзора не выявили никаких существенных сомнений относительно безопасности китайских живых аттенуированных вакцин против гепатита А20,52 . Однако, как и в отношении большинства других живых аттенуированных вакцин, эти вакцины не рекомендуются для использования среди беременных женщин и лиц с ослабленным иммунитетом. Хотя известно, что штамм Н2 выделяется со стулом привитого, серологические обследования непривитых одноклассников при проведении клинических испытаний в школах Китая продемонстрировали отсутствие случаев сероконверсии, как последствие передачи штамма Н2 от одного человека другому52 . Группы высокого риска в отношении гепатита А Группы высокого риска в отношении гепатита А включают лиц, которые подвержены повышенному риску воздействия ВГА, а также лиц, рискующих получить серьезные клинические последствия после приобретения заболевания. Некоторые страны и учреждения рекомендуют целевую иммунизацию таких групп высокого риска, включая путешествующих лиц из стран с низкой эндемией в территории со средней или высокой эндемией; тех, кто нуждается в долгосрочном лечении препаратами крови, таких как больные гемофилией; мужчин, занимающихся сексом с мужчинами; работников, контактирующих с нечеловекообразными приматами, и лиц, применяющих инъекционные наркотики. Вакцинация групп высокого риска приносит пользу конкретным реципиентам, но существуют лишь незначительные данные о том, что такие усилия по вакцинации успешно позволяют добиться высокого охвата прививками в таких целевых группах, или что они эффективны в плане снижения уровней заболеваемости общего населения гепатитом А. Практические трудности, включая ротацию кадров, могут ограничить эффективность вакцинации лиц, работающих с продуктами питания, с целью предотвращения появления источника гепатита А. распространяемого через продукты питания53 .

Использование вакцин против гепатита А среди лиц с ослабленным иммунитетом и лиц пожилого возраста

В принципе лица с ослабленным иммунитетом, которым была проведена трансплантация органа, демонстрируют сниженный иммунный ответ на инактивированные вакцины против гепатита А. Более того, лица после трансплантации могут со временем утратить их защиту, особенно с реакцией в ответ на пересадку иммунокомпетентного органа (трансплантант против хозяина) 20. Большинство больных с компенсированным хроническим заболеванием печени, которые не получают терапии, подавляющей иммунитет, получают аналогичного уровня серозащиту, что и здоровые лица. Однако уровни антител анти-ВГА, появляющиеся в ответ на иммунизацию, снижены пропорционально уровню печеночной недостаточности20 .
По данным предыдущих исследований, уровни сероконверсии антител анти-ВГА среди ВИЧ-инфицированных колебались в пределах от 52 до 94%. У ВИЧ-инфицированных, у которых сероконверсия (определяется как развитие антител анти-ВГА в результате получения вакцины против гепатита А), титры анти-ВГА под влиянием фактора 10 ниже в сравнении с ВИЧ-негативными привитыми лицами54. Более того, рандомизированное двойное слепое контролируемое испытание продемонстрировало, что среди взрослых, привитых с числом клеток CD4 <300 клеток/мм3 , уровень сероконверсии был 87% в сравнении с 100% среди тех, у кого число клеток CD4 было равно или превышало 300 клеток/мм3 3,55. Недостаточно данных о продолжительности защиты у ВИЧ- инфицированных лиц после иммунизации против гепатита А.
После иммунизации против гепатита А адекватная концентрация антител анти-ВГА может быть достигнута менее часто среди лиц более пожилого возраста, чем среди взрослых лиц молодого возраста: при проведении одно обсервационного исследования одна доза инактивированной вакцины против гепатита А индуцировала адекватный ответ антителами у 100% взрослых молодого возраста и только у 65% лиц в возрасте 50 лет и старше. Однако после второй дозы соответствующими цифрами были 100 и 97%56 .

Пассивная профилактика иммуноглобулином

Защитный эффект иммуноглобулина (Ig) против гепатита А хорошо задокументирован20,34 . Продолжительность защиты, однако, ограничена приблизительно 1-2 месяцами и 3-5 месяцами при введении IgG в дозе 0,02 и 0,06 мл/кг веса соответственно. Профилактика достигается в пределах нескольких часов с момента инъекции и является в 80-90% эффективной в случае введения препарата до или не позднее 14 дней с момента воздействия вируса. Использование иммуноглобулина в настоящее время повсеместно снижается из-за недостаточной концентрации анти-ВГА IgG в неспецифических препаратах иммуноглобулина и высокой стоимости специфических (ВГА) препаратов IgG, ограниченной продолжительности защиты, следующей за пассивной профилактикой гепатита А, а также из-за того, что вакцины против гепатита А индуцируют быструю защиту против гепатита А после одной дозы33,57 .
Рандомизированное контролируемое испытание продемонстрировало отсутствие значительной разницы в плане защиты от бессимптомной и манифестной форм гепатита А, когда-либо препарат IgG или вакцины против гепатита А вводились лицам, контактировавшим с подтвержденными случаями гепатита А34 .

Экономическая эффективность

Комплексный анализ экономической эффективности вакцинации против гепатита А, по материалам 31 исследования (включая 12 анализов полезности затрат), позволил произвести оценку плановой вакцинации, целевой вакцинации и лиц с отсутствием антител. Из этих исследований 27 было проведено в Европе и Северной Америке58. 50% массовых плановых вакцинаций имели пошаговое соотношение экономической эффективности - <20 000 ам.долларов на полученный индекс QALY (годы жизни, скорректированные на качество). Более низкое соотношение экономической эффективности наблюдалось чаще при массовой вакцинации, чем при целевой. Плановая вакцинация была особенно экономически эффективна у детей, особенно в территориях с высокой заболеваемостью, когда все зафиксированные соотношения экономической эффективности падают ниже приблизительно 35 000 ам.долларов на QALY. В случае целевой вакцинации экономическая эффективность значительно зависела от риска приобретения инфекции в целевых группах.
Заболеваемость гепатитом А, стоимость вакцины и уровень скидки были наиболее существенными параметрами для проведения точного анализа. В целом, анализы по оценке комбинированной вакцины против гепатитов А и В, выверенной заболеваемости в случае недоучета, включенных социальных затрат, и данные, которые были получены при исследованиях высокого методологического качества, продемонстрировали тенденцию появления более привлекательных соотношений экономической эффективности. Методологическое качество проведенных исследований варьирует.

Позиция ВОЗ по вакцинам против гепатита А

Оба вида (и инактивированные, и живые аттенуированные) вакцин высоко иммуногены, и иммунизация вызовет продолжительную, возможно на всю жизнь, защиту против гепатита А у детей и взрослых. Данные подтверждают прекрасную характеристику инактивированных вакцин в отношении их безопасности. Хотя живые аттенуированные вакцины против гепатита А и считаются безопасными, опубликованные на международном уровне данные по их безопасности и толерантности более ограниченные.
ВОЗ рекомендует, чтобы вакцинация против гепатита А была включена в национальные календари прививок для детей в возрасте одного года и старше, если есть для этого показания, основанные на заболеваемости острым гепатитом А, изменении эндемичности с высокой на среднюю и рассмотрении экономической эффективности.
Вакцинация против гепатита А должна быть частью комплексного плана по борьбе с вирусным гепатитом и его профилактике, включающего меры по улучшению гигиенических и санитарных условий и меры по борьбе с вспышками.
Страны должны собирать и анализировать информацию, необходимую для оценки их национального бремени гепатита А. Кроме того, должны проводиться выборочные исследования по оценке повозрастной распространенности антител анти-ВГА класса IgG, что может потребовать изучения систем регистрации демографических данных, данных эпиднадзора за острым заболеванием и информационных систем по состоянию здоровья, получающих данные о случаях скоротечной печеночной недостаточности и/или случаях трансплантации печени. Экономическая оценка, включающая анализ экономической эффективности соответствующих стратегий иммунизации, может помочь, в качестве дополнительного полезного элемента, в принятии решения. В высоко эндемичных странах почти все лица в детстве инфицированы ВГА без появления симптомов, что эффективно предотвращает появление клинически выраженного гепатита А у подростков и взрослых. В этих странах широкомасштабные программы вакцинации не рекомендуются. Страны с улучшенными социально-экономическими условиями могут быстро перейти из статуса высоко эндемичных в статус средней эндемичности. В этих странах относительно большая пропорция взрослого населения восприимчива в отношении ВГА, и широкомасштабная вакцинация против гепатита А, вероятно, будет экономически эффективной и поэтому рекомендуется. Целевая вакцинация групп высокого риска должна рассматриваться в территориях с низкой или очень низкой эндемией с целью предоставления пользы для здоровья отдельным лицам. Группы повышенного риска в отношении гепатита А включают лиц, путешествующих в территории с высокой или средней эндемией; тех лиц, которые на протяжении жизни нуждаются в лечении продуктами крови; мужчин, занимающихся сексом с мужчинами; работников, имеющих контакты с нечеловекообразными приматами, и лиц, использующих инъекционные наркотики. Кроме этого, лица, страдающие от хронического заболевания печени, подвергаются риску возникновения скоротечного гепатита А и поэтому должны быть вакцинированы.
Предпочтительное использование вакцины против гепатита А в сравнении с пассивной профилактикой иммуноглобулином должно рассматриваться для доконтактной профилактики (например, для лиц, путешествующих в высоко эндемичные территории в отношении гепатита А) и постконтактной профилактики (например, для лиц, имевших тесный контакт с острым случаем гепатита А).
Рекомендации по вакцинации против гепатита А в период вспышек зависят от эпидемиологической ситуации по гепатиту в общине и возможности быстрого проведения обширной программы вакцинации. Использование однодозового режима вакцинации с целью контроля вспышек на уровне общины было наиболее успешным в небольших самоизолированных общинах, когда вакцинация начиналась на раннем этапе развития вспышки, и когда высокий охват прививками достигался среди многих возрастных когорт населения. Усилия по вакцинации должны сопровождаться работой по санитарному просвещению и улучшением санитарных условий. В настоящее время инактивированные вакцины против гепатита А лицензированы для внутримышечного введения в соответствии с календарем, предусматривающим 2 дозы вакцины – первая доза вводится в возрасте одного года или в более старшем возрасте. Интервал между первой (первичной) дозой и второй (бустерной) может колебаться от 6 месяцев до 4-5 лет, но обычно составляет 6-18 месяцев. Живая аттенуированная вакцина вводится в одной дозе подкожно.
Национальные программы иммунизации могут рассматривать включение одной дозы инактивированных вакцин против гепатита А в календари прививок. Этот вариант представляется сопоставимым в плане эффективности с классическим календарем, предусматривающим 2 дозы вакцины, но он менее дорогостоящий и более прост для реализации. Однако до тех пор, пока не будет получено больше данных об опыте использования одной дозы вакцины среди лиц, подвергающихся значительному риску приобретения гепатита А и лиц с ослабленным иммунитетом, календарь, предусматривающий две дозы вакцины, предпочтителен. Инактивированные вакцины против гепатита А, выпускаемые разными производителями, включая комбинированные с вакциной против гепатита В, являются взаимозаменяемыми.
Кроме выраженной аллергической реакции на ранее введенную дозу, нет контрпоказаний для использования инактивированных вакцин против гепатита А. Эти вакцины могут вводиться одновременно с любыми вакцинами, используемыми в рамках программ иммунизации детей или используемыми для профилактики путешествующих лиц. Инактивированные вакцины против гепатита А также должны рассматриваться в плане их использования среди беременных женщин, подлежащих определенному риску заболевания гепатитом А.
Выраженная аллергия на компоненты, входящие в живые аттенуированные вакцины против гепатита А, является противопоказанием для их использования, и, как правило, живые вакцины не должны использоваться при беременности или среди лиц с явно ослабленным иммунитетом. Информации относительно введения живых аттенуированных вакцин против гепатита А одновременно с другими планово используемыми вакцинами нет.
После внедрения важно провести оценку влияния вакцин против гепатита А, используя данные о заболеваемости и смертности, накопленные в рамках осуществления эпиднадзора и данные исследований. Необходим постоянный регулярный мониторинг продолжительности защиты, индуцированной одной и двумя дозами вакцины. В особенности необходимы планы по мониторингу и оценке использования календаря, предусматривающего введение одной дозы вакцины.

_______________________________________________________

1 Jacobsen KH et al. Hepatitis A virus seroprevalence by age and world region, 1990 and 2005. Vaccine, 2010, 28, 6653–6665.

2 WHO: Evidence based recommendations for use of hepatitis A vaccines in immunization services: background paper for SAGE discussions, WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization, 2011. Geneva, World Health Organization, 2011 (http://www.who.int/immunization/sage/previous_november2011/en/)

3 Mohd Hanafiah K et al. Challenges to mapping the health risk of hepatitis A virus infection. International Journal of Health Geographics, 2011, 10:57.

4 Cooksley WG. What did we learn from the Shanghai hepatitis A epidemic? Journal of Viral Hepatitis, 2000, 7 Suppl 1:1–3.

5 Kim YJ, Lee HS. Increasing incidence of hepatitis A in Korean adults. Intervirology, 2010, 53:10–14.

6 Munne MS et al. Molecular characterization of hepatitis A virus in children with fulminant hepatic failure in Argentina. Liver International, 2008, 28:47–53.

7 Santos DC et al. Fulminant hepatitis failure in adults and children from a public hospital in Rio de Janeiro, Brazil. The Brazilian Journal of Infectious Diseases, 2009,13: 323–329.

8 Bendre SV et al. Fulminant hepatic failure: etiology, viral markers and outcome. Indian Pediatrics, 1999, 36:1107–1112.

9 Wasley A et al. Incidence of hepatitis A in the United States in the era of vaccination. JAMA: the Journal of the American Medical Association, 2005, 294:194–201.

10 Lopalco PL et al. Hepatitis A and B in children and adolescents--what can we learn from Puglia (Italy) and Catalonia (Spain)? Vaccine, 2000,19:470-474.

11 Hanna JN et al. Impact of hepatitis A vaccination of Indigenous children on notifications of hepatitis A in north Queensland. The Medical Journal of Australia, 2004,181: 482–485.

12 Dagan R et al. Incidence of hepatitis A in Israel following universal immunization of toddlers. JAMA: the Journal of the American Medical Association, 2005, 294:202–210.

13 Fangcheng Z et al. Era of vaccination heralds a decline in incidence of hepatitis A in high-risk groups in China. Hepatitis Monthly, 2012, 12: 100–105.

14 Nainan OV et al. Diagnosis of hepatitis A virus infection: a molecular approach. Clinical microbiology reviews, 2006, 19:63-79.

15 Martin A et al. Hepatitis A virus: from discovery to vaccines. Hepatology, 2006, 43(2 Suppl 1):S164–172.

16 Hollinger FB et al. Hepatitis A virus. In: Fields Virology, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996, 735–782.

17 Zamir C et al. Control of a community-wide outbreak of hepatitis A by mass vaccination with inactivated hepatitis A vaccine. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Disease, 2001, 20:185–187.

18 Glikson M et al. Relapsing hepatitis A. Review of 14 cases and literature survey. Medicine (Baltimore), 1992, 71:14–23.

19 Ciocca M. Clinical course and consequences of hepatitis A infection. Vaccine, 2000, 18, Suppl 1: S71–S74.

20 WHO: The immunological basis for immunization series: module 18- hepatitis A.Geneva, World Health Organization, 2010 (http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501422_eng.pdf).

21 Lemon SM. Immunologic approaches to assessing the response to inactivated hepatitis A vaccine. Journal of Hepatology, 1993, 18 Suppl. 2:S15–19.

22 Fiore AE et al. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report. Recommendations and reports, 2006, 55(RR-7):1–23.

23 23 Requirements for hepatitis A vaccine (inactivated) 1995 (Annex 2). Geneva, World Health Organization, 1995, WHO Technical report series 858. Available from http:// www.who.int/entity/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/hepatitis/WHO_TRS_858_A2.pdf; accessed June 2012.

24 Van Damme P et al. A review of the efficacy, immunogenicity and tolerability of a combined hepatitis A and B vaccine. Expert Review of Vaccines, 2004, 3:249–267.

25 Bovier PA et al. Interchangeability and tolerability of a virosomal and an aluminumadsorbed hepatitis A vaccine. Vaccine, 2005, 23:2424–2429.

26 Ekwall E et al. Interchangeability of Hepatitis A boosters, Avaxim and Vaqta, in healthy adults following a primary dose of the combined typhoid/Hepatitis A vaccine Viatim. Vaccine, 2006, 24:4450–4457.

27 Usonis V et al. Immunogenicity and safety of a combined hepatitis A and B vaccine administered concomitantly with either a measles-mumps-rubella or a diphtheriatetanus-acellular pertussis-inactivated poliomyelitis vaccine mixed with a Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in infants aged 12–18 months. Vaccine, 2005, 23:2602–2606.

28 Dagan R et al. Concomitant administration of a virosome-adjuvanted hepatitis a vaccine with routine childhood vaccines at age twelve to fifteen months: a randomized controlled trial. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2007, 26:787–793.

29 André FE. Universal mass vaccination against hepatitis A. Current Topics in Microbiology and Immunology, 2006, 304:95–114.

30 Innis BL et al. Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. JAMA: the journal of the American Medical Association, 1994, 271:1328–1334.

31 Bialek SR et al. Hepatitis A incidence and hepatitis a vaccination among American Indians and Alaska Natives, 1990–2001. American Journal of Public Health, 2004, 94:996–1001.

32 Grading of scientific evidence – Table Ia and Ib: evidence for efficacy and safety of full dose inactivated (Ia) and live attenuated (Ib) hepatitis A vaccines. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/hepatitisA_grad_efficacy. pdf.

33 Werzberger A et al. A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healthy children. New England Journal of Medicine, 1992, 327:453–457.

34 Victor JC et al. Hepatitis A vaccine versus immune globulin for postexposure prophylaxis. New England Journal of Medicine, 2007, 357:1685–1694.

35 Grading of scientific evidence – Table IIa and IIb: evidence of post-exposure efficacy of inactivated hepatitis A vaccines against hepatitis A as compared with no intervention (IIa) and immunoglobulin injection (IIb), respectively. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/hepatitisA_grad_post_exposure.pdf.

36 Van Herck K et al. Antibody persistence and immune memory in healthy adults following vaccination with a 2-dose inactivated hepatitis A vaccine: long-term follow-up at 15 years. Journal of Medical Virology, 2011; 83(11):1885–1891.

37 Bian GL et al. Long-term clinical observation of the immunogenicity of inactivated hepatitis A vaccine in children. Vaccine, 2010, 28(30):4798–4801.

38 Bovier PA et al. Predicted 30-year protection after vaccination with an aluminumfree virosomal hepatitis A vaccine. Journal of Medical Virology, 2010, 82:1629–1634.

39 Grading of scientific evidence – Tables IIIa and IIIb: evidence of long-term protection against hepatitis A by inactivated (IIIa) and live attenuated hepatitis A vaccines (IIIb); and tables IIIc and IIId: evidence of a population impact of hepatitis A immunization programmes (inactivated or live vaccines) on hepatitis morbidity (IIIc) and mortality (IIId). Available at http://www.who.int/entity/immunization/hepatitisA_grad/term.pdf

40 Schmidtke P et al. Cell mediated and antibody immune response to inactivated hepatitis A vaccine. Vaccine, 2005, 23:5127–5132.

41 Iwarson S et al. Excellent booster response 4 to 8 years after a single primary dose of an inactivated hepatitis A vaccine. Journal of Travel Medicine, 2004, 11:120–121.

42 Hatz C et al. Successful memory response following a booster dose with a virosomeformulated hepatitis a vaccine delayed up to 11 years. Clinical and Vaccine Immunology, 2011, 18:885–887.

43 Mayorga Pérez O et al. Efficacy of virosome hepatitis A vaccine in young children in Nicaragua: randomized placebo-controlled trial. The Journal of Infectious Diseases, 2003, 188:671–677.

44 Vacchino MN. Incidence of Hepatitis A in Argentina after vaccination. Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15 Suppl 2:47–50.

45 See No 21, 2012, pp. 201–216.

46 Grading of scientific evidence – Table IVa and IVb: evidence of long-term efficacy of a single dose of inactivated vaccine (IVa) and live attenuated hepatitis A vaccines (IVb), respectively. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_ papers/hepatitisA_grad_longterm_efficacy.pdf.

47 Grading of scientific evidence – Table Va and Vb: evidence of long-term protection against disease (Va) and of long-term sero-protection (Vb), respectively, following a single dose of inactivated hepatitis A vaccine). Available at http://www.who.int/ entity/immunization/position_papers/hepatitisA_grad_longterm_protection.pdf.

48 Demicheli V et al. The effectiveness and safety of hepatitis A vaccine: a systematic review. Vaccine, 2003, 21:2242–2245.

49 Black S et al. A post-licensure evaluation of the safety of inactivated hepatitis A vaccine (VAQTA, Merck) in children and adults. Vaccine, 2004, 22: 766–772.

50 Wang XY et al. Long-term immunogenicity after single and booster dose of a live attenuated hepatitis A vaccine: results from 8-year follow-up. Vaccine, 2007, 25:446–449.

48 Demicheli V et al. The effectiveness and safety of hepatitis A vaccine: a systematic review. Vaccine, 2003, 21:2242–2245.

49 Black S et al. A post-licensure evaluation of the safety of inactivated hepatitis A vaccine (VAQTA, Merck) in children and adults. Vaccine, 2004, 22: 766–772.

50 Wang XY et al. Long-term immunogenicity after single and booster dose of a live attenuated hepatitis A vaccine: results from 8-year follow-up. Vaccine, 2007, 25:446–449.

53 Meltzer MI et al. The economics of vaccinating restaurant workers against hepatitis A. Vaccine, 2001, 19:2138–145.

54 Overton ET et al. Predictors of immunity after hepatitis A vaccination in HIV-infected persons. Journal of Viral Hepatitis, 2007, 14:189–193.

55 Wallace MR et al. Safety and immunogenicity of an inactivated hepatitis A vaccine among HIV-infected subjects. Clinical Infectious Diseases, 2004, 39:1207–1213.

56 D’Acremont V et al. Immunogenicity and safety of a virosomal hepatitis A vaccine (Epaxal) in the elderly. Journal of Travel Medicine, 2006, 13:78–83.

57 Shouval D et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated hepatitis A vaccine: effects of single and booster injections, and comparison to administration of immune globulin. Journal of Hepatology, 1993, 18 Suppl 2:S32–37. 58 Anonychuk AM et al. Cost-effectiveness analyses of hepatitis A vaccine: a systematic review to explore the effect of methodological quality on the economic attractiveness of vaccination strategies. Pharmacoeconomics, 2008, 26:17–32.

опубликовано 23/07/2014 13:22
обновлено 30/03/2016
Вакцинация, Вакцинация, Материалы ВОЗ

Комментарии

Для того чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.

Скачивайте наши приложения

Приложение Кроха