Авторы: Белобородова Н.В., Белобородов С.М.

Детская клиническая больница N 13 им. Н.Ф. Филатова, Москва

В обзоре определено место новых макролидов как антибиотиков первого выбора в лечении амбулаторных инфекций респираторного тракта у детей. Рассмотрены механизм действия, спектр антибактериальной активности, особенности фармакокинетики и формирование резистентности к новым макролидам. Сконцентрировано внимание на препарате кларитромицин, в связи с наличием ряда преимуществ. Приведены данные многочисленных рандомизированных исследований по эффективности кларитромицина в педиатрии при отитах, синуситах, тонзиллитах, фарингитах, бронхитах и пневмониях. Освещены новые показания к применению, в частности при коклюше и бронхиальной астме у детей. На основании опубликованных данных показана эффективность нового удобного режима применения кларитромицина в дозе 15 мг/кг однократно в сутки, коротким курсом 5 дней.

История макролидов

Первый антибиотик группы макролидов - эритромицин был синтезирован в 1952 г. и по настоящий день широко применяется в клинической практике. Применение эритромицина у детей ограничено из-за горького вкуса, большой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, а также в связи с низкой биодоступностью и неудобной кратностью приема (4 раза в день).

Не так давно были разработаны новые макролидные антибиотики следующего поколения: рокситромицин, мидекамицин, диритромицин, кларитромицин и азитромицин. Эти препараты отличаются от эритромицина значительно улучшенной фармакокинетикой, более низкой частотой побочных эффектов, высокой активностью против ряда значимых возбудителей и сниженной способностью взаимодействовать с другими препаратами. Время создания современных макролидов совпало с интенсивным изучением внутриклеточных возбудителей. Клиницисты по достоинству оценили способность новых макролидов накапливаться внутри клетки с учетом их активности против микоплазм, хламидий, легионелл. Наступил период <ренессанса> для этой фармакологической группы, особенно в педиатрической практике, где новые макролиды быстро завоевывают популярность из-за безопасности, удобства применения, высокой эффективности, быстрого влияния на основные симптомы заболевания. Макролидные антибиотики стали препаратами выбора при лечении внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных путей, отитов и многих других заболеваний ЛОР-органов и серьезно конкурируют с пенициллинами и цефалоспоринами [1-4].

Механизм действия

Кларитромицин, как и другие макролиды, тормозит синтез белка в бактериях за счет связывания с активным центром рибосом и подавления синтеза пептидной цепи. При этом активность кларитромицина выше, чем у эритромицина, в 2 раза, и значительно выше, чем у других новых макролидов [5].

Характер действия макролидов обычно бактериостатический, но в высоких концентрациях они могут оказывать бактерицидное действие на стрептококки [6].

Антибактериальная активность

Кларитромицин обладает активностью против грамположительных, грамотрицательных бактерий, а также против микоплазм, хламидий и некоторых микобактерий [3, 7]. По действию против метициллин-чувствительных стафилококков, стрептококков, гемофильной палочки, моракселлы и легионеллы (основных возбудителей инфекций дыхательных путей) кларитромицин несколько превосходит другие макролиды [8].

Известно, что эритромицин неэффективен в лечении инфекций, вызванных гемофильной палочкой, из макролидов только азитромицин достаточно активен против нее. Эта особенность существенна, поскольку гемофильная палочка входит в число трех наиболее распространенных возбудителей инфекций дыхательных путей. Оказалось, что кларитромицин, как и азитромицин, высокоэффективен против этого возбудителя. Отчасти это связано с антибактериальной активностью основного метаболита кларитромицина, а именно 14-гидроксикларитромицина, который в 3 раза активнее против гемофильной палочки, чем сам кларитромицин [7, 9]. Во взаимодействии препарата с его метаболитом отмечается синергизм. In vitro активность кларитромицина может быть ниже, чем реальная эффективность лекарства, так как в этих условиях не образуются активные метаболиты [8].

Макролиды обладают высокой активностью против большинства внутриклеточных возбудителей - хламидий, микоплазм, уреаплазм [10]. По действию на Chlamydia trachomatis кларитромицин несколько превосходит другие препараты [3, 7].

Из макролидов кларитромицин наиболее активен против Helicobacter pylori, действует в том числе на внутриклеточные формы возбудителя [11], поэтому используется в детской гастроэнтерологии.

В отличие от других макролидов, кларитромицин высокоактивен против атипичных микобактерий (Mycobacterium avium, M. leprae), по своему действию на эти бактерии он превосходит азитромицин in vitro в 4 раза [6, 7]. Это имеет значение в лечении оппортунистических инфекций у больных с иммунодефицитами.

Практически все макролиды подавляют рост возбудителя токсоплазмоза, наиболее высокой активностью обладают новые макролиды, включая кларитромицин [8]. Кларитромицин эффективен против риккетсий, возбудителей раневой инфекции вследствие укусов животных. Активен также против некоторых анаэробов, включая Bacteroides fragilis.

Многие грамотрицательные бактерии обладают природной устойчивостью к макролидам. Кларитромицин проявляет in vitro и in vivo значительную активность против таких грамотрицательных возбудителей инфекции дыхательных путей, как Legionella pneumophilia, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis [12, 13].

Однако на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas и Acinetobacter макролиды не действуют, поэтому при хронических заболеваниях дыхательных путей, муковисцидозе и кишечных инфекциях макролиды значительно реже используются как препараты первого выбора [14].

Показания

Учитывая спектр антибактериальной активности, а также хорошую переносимость кларитромицина, его принято рекомендовать как препарат первого выбора для лечения следующих инфекций у детей [1-3, 15-17]:

- инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, ларингит);

- коклюш;

- инфекции нижних дыхательных путей (бронхиты, пневмонии);

- острый средний отит;

- острый синусит;

- инфекции кожи и мягких тканей;

- инфекции, передаваемые половым путем;

- хламидийный и гонорейный конъюнктивит;

- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

К настоящему времени накоплен большой опыт применения кларитромицина в педиатрии. В частности, показана его высокая эффективность в лечении бактериальных инфекций респираторного тракта у детей.

Противовоспалительный эффект

В дополнение к антибактериальной активности у некоторых макролидов обнаружена еще одна способность - противовоспалительное действие. Это свойство описано у таких новых макролидов, как азитромицин [18] и рокситромицин [19]. Не так давно противовоспалительный эффект обнаружен также у кларитромицина. Последний повышал продукцию моноцитами противовоспалительного цитокина интерлейкина-10. Выработка провоспалительных медиаторов моноцитами (интерлейкина-1, фактора некроза опухоли) и лимфоцитами (интерлейкина-2), напротив, снижалась. Этот эффект может благоприятно сказаться на динамике заболевания, когда после эрадикации бактерий воспалительный процесс быстрее затихает и купируются основные симптомы [20].

Фармакокинетика

Кларитромицин относится к группе 14-членных макролидов и представляет собой метилированное производное эритромицина. Благодаря этой небольшой химической модификации кларитромицин значительно более устойчив к гидролизу в кислой среде по сравнению с эритромицином. Это повысило его биодоступность, снизило число нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и сделало его назначение независимым от приема пищи [7, 21]. Эритромицин же рекомендуется принимать только натощак из-за повышения его гидролиза в кислой среде желудка. Пища замедляет скорость всасывания рокситромицина и азитромицина, поэтому лучше эти препараты не принимать непосредственно перед едой и раньше, чем через 2 ч после приема пищи [22].

Уже упоминалось о том, что приблизительно половина дозы кларитромицина метаболизируется микросомальными ферментами печени с образованием активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Примечательно, что по антибактериальной активности 14-гидроксикларитромицин не уступает предшественнику. Поэтому эффект первого прохождения через печень практически не сказывается на активности лекарства, с этой точки зрения и парентеральное введение имеет мало преимуществ перед энтеральным. Благодаря синергизму со своим активным метаболитом кларитромицин сохраняет высокую активность даже если уровень препарата в крови несколько ниже минимальной подавляющей концентрации. Метаболиты других макролидов не обладают такой антибактериальной активностью [7, 21].

Связывание с белками плазмы у макролидов различается. Наибольшим (до 96%) связыванием характеризуется рокситромицин. По мнению некоторых авторов, это может служить причиной побочных реакций при назначении детям, склонным к гипопротеинемии (недоношенным, детям с паренхиматозными заболеваниями печени, нефротическим синдромом, гипотрофией, кахексией, ферментопатиями), из-за опасности развития токсических реакций [19]. Кларитромицин значительно меньше связывается с белками (приблизительно на 50%) [23] и может назначаться всем детям, независимо от состояния белкового обмена.

Максимальная сывороточная концентрация препарата достигается уже через 2 ч после перорального приема. Период полувыведения кларитромицина при приеме 2 раза в день составляет около 5 ч.

Достоинством новых макролидов является их способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препарата в сыворотке крови. Кларитромицин в отношении распределения в организме занимает промежуточное положение в ряду других макролидов [21, 24]. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются при приеме рокситромицина, но его концентрации в тканях ниже, чем в крови, из-за связывания с белками плазмы. Самые низкие концентрации в крови из-за быстрого накопления в тканях характерны для азитромицина [6]. Достигая высокой сывороточной концентрации, кларитромицин хорошо проникает в ткани, накапливается в них, но при этом и в крови поддерживаются достаточно высокие концентрации препарата.

Кларитромицин благодаря хорошей растворимости как в воде, так и в липидах легко проникает внутрь клеток и накапливается в них в высоких концентрациях (табл. 1) [25]. При воспалении проницаемость препарата в очаг увеличивается. Макролиды, в первую очередь кларитромицин и азитромицин, имеют особенный тропизм к клеткам иммунной системы. Так, соотношение внутриклеточной концентрации кларитромицина к внеклеточной для полиморфнонуклеарных лейкоцитов составляет 20-38 к 1, для мононуклеаров - 16-24 к 1. В результате макрофаги, нагруженные кларитромицином, при миграции транспортируют препарат в очаг воспаления, создавая там особенно высокие концентрации препарата [27]. Высокие внутриклеточные концентрации кларитромицина имеют большое значение для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидиями, микоплазмами, легионеллами). Кларитромицин свободно обменивается между межклеточной и внутриклеточной средой, и уровень антибиотика в очаге всегда превышает минимальную подавляющую концентрацию для многих патогенов [26].

Таблица 1. Концентрация кларитромицина (в мкг/мл) в плазме и тканях легкого на 5-й день лечения в дозе 500 мг 2 раза в день (материал получен путем бронхоальвеолярного лаважа) [26]
Время проведения бронхоальвеолярного лаважапосле последней дозы, ч Плазма Альвеолярная жидкость Альвеолярные макрофаги
4 2,00 0,6 34,5 29 480 533
8 1,55 0,4 26,1 7 220 86
12 1,22 0,3 15,1 11 181 79
24 0,23 0,1 4,6 3 99,4 50

Тканевое накопление кларитромицина обеспечивает его постоянное присутствие в высоких концентрациях в очаге инфекции, в том числе в интервале между приемами препарата и некоторое время после окончания курса лечения (см. табл. 1). Это позволило получить хорошие терапевтические результаты при приеме кларитромицина 1 раз в день и при лечении укороченным курсом 5 дней [17, 20, 28-31].

Кларитромицин выводится из организма через печень, почки и кишечник. При почечной недостаточности необходимо снижать дозу препарата, но при печеночной недостаточности дозу уменьшать не следует [7].

Необходимо указать, что применяемая в педиатрии суспензия кларитромицина не имеет существенных отличий по фармакокинетическим характеристикам от таблетированной формы препарата. Отмечено, что после приема суспензии образуется несколько меньшее количество метаболита 14-гидроксикларитромицина, но средняя сывороточная концентрация препарата выше [32].

Резистентность к макролидам микроорганизмов

Кларитромицин, равно как и другие 14-членные макролиды и азитромицин, неэффективен против бактерий, природно устойчивых к эритромицину [8, 21]. Последние вырабатывают фермент метилазу, которая видоизменяет само строение молекул препаратов. Резистентность к макролидам вырабатывается быстро, но резистентные штаммы после удаления антибиотика из среды спустя некоторое время, утрачивают способность вырабатывать метилазу и вновь становятся чувствительными.

Метициллинрезистентные штаммы стафилококков всегда устойчивы к макролидам, в том числе и к кларитромицину [6, 8]. Другие грамположительные бактерии, продуцирующие $\beta$-лактамазу, могут сохранять чувствительность к кларитромицину. Так, ампициллинрезистентная гемофильная палочка остается чувствительной к кларитромицину и азитромицину [10]. В то же время пенициллинрезистентные пневмококки скорее всего будут резистентны и к макролидам, включая кларитромицин [33, 34].

Быстрее всего резистентность к макролидам развивается у таких возбудителей, как пневмококки и стрептококки группы А [35]. У 90-95% госпитальных штаммов пенициллинрезистентных пневмококков обнаружена устойчивость к макролидам [33, 36]. В связи с этим макролиды являются надежными препаратами выбора только при инфекциях, вызванных внебольничными штаммами, поскольку резистентность последних к этим препаратам не столь существенна.

Резистентные к пенициллинам и макролидам штаммы пневмококков, гемофильной палочки, моракселлы встречаются и в домашних условиях [37]. Так, внебольничная гемофильная палочка, устойчивая к кларитромицину, в Германии среди детей выявляется у 1-5% [38], а стрептококк группы А - приблизительно у 4% [39]. Отмечается, что частота встречаемости резистентных штаммов растет с каждым годом. Так, по данным итальянских исследователей, частота выделения у детей с фаринготонзиллитами резистентных к макролидам внебольничных штаммов стрептококков группы А в 1990 г. составила 4%, в 1991 г. - 4,4%, а в 1994 г. - уже 15,5% [39]. Последние сообщения из Испании говорят, что резистентность S. pyogenus к макролидам эритромицину, кларитромицину и азитромицину встречается среди детей с частотой до 19% [40].

Не следует забывать, что при лечении инфекционного процесса антибиотики действуют не только на непосредственных возбудителей, но и на все чувствительные микроорганизмы, входящие в состав нормальной микрофлоры. В случае селекции резистентных штаммов естественные биоценозы становятся резервуаром устойчивых микроорганизмов и детерминант резистентности. Длительное действие препарата способствует развитию резистентности, особенно если концентрация антибиотика на слизистых оболочках долго сохраняется на субингибиторном уровне [41]. Применение макролидов должно быть рационально, преимущество имеют препараты, обладающие меньшей способностью индуцировать резистентность. В этом отношении кларитромицин имеет некоторые преимущества перед азитромицином [41-44]. Рассмотрим этот вопрос подробнее. Новые макролиды, азитромицин и кларитромицин, быстро достигают высоких концентраций в тканях. После окончания курса лечения азитромицин, имеющий длительный (50-100 ч) период полувыведения, в течение 4-6 нед присутствует в тканях в концентрациях, которые ниже минимальной ингибирующей и выше минимально активной. Теоретически создаются благоприятные условия для селекции резистентных штаммов. В отличие от азитромицина, концентрации кларитромицина по окончании лечения быстро, в течение нескольких часов, падают ниже минимально активного порога, и препарат перестает действовать на микрофлору [41].

A. Leach сообщает, что через 2 мес после успешного лечения азитромицином детей с трахомой, у 21% из них наблюдалась колонизация азитромицинрезистентным S. pneumoniae, тогда как до лечения - только у 1,3% [42].

J. Guggenblicher и соавт. [43, 44] провели рандомизированное исследование, в котором анализировалось действие антибиотиков на микрофлору полости рта у детей в возрасте от 6 мес до 15 лет. Наблюдались 100 пациентов с инфекциями дыхательного тракта. Однако группа детей получала кларитромицин 2 раза в день в суточной дозе 15 мг/кг в течение 7 дней, другая группа - азитромицин 10 мг/кг однократно в течение 3 дней. Проводился микробиологический мониторинг резистентности микрофлоры к макролидам: пробы брали еженедельно. В обеих группах в первые 2 нед наблюдался рост числа пациентов-носителей резистентных к макролидам штаммов бактерий, но затем картина менялась. В группе детей, получавших кларитромицин, со 2-й недели выявление резистентных микроорганизмов снизилось, тогда как в группе детей, получавших азитромицин, их число даже несколько возросло. К 6-й неделе в группе азитромицина резистентные к макролидам микроорганизмы были обнаружены у 86% пациентов, тогда как в группе кларитромицина - только у 18%.

По мнению авторов, преимущество азитромицина в виде длительного периода полувыведения может обернуться против него в плане нарастания резистентности. Устойчивыми к макролидам микроорганизмами, выявленными на 6-й неделе в группе азитромицина, были H. influenzae, M. сatarrhalis, S. aureus, S. pneumoniae.

Имеют ли эти данные какое-либо практическое значение - остается неясным и спорным как для клиницистов, так и для микробиологов. По-видимому, воспроизводимость полученных в работе результатов последствия такой резистентности предстоит оценить в дальнейших исследованиях и клинических наблюдениях.

Инфекции нижних дыхательных путей у детей

Долгое время основными возбудителями инфекций нижних дыхательных путей у детей были пневмококк и гемофильная палочка, и тогда традиционные препараты были вполне эффективными против этих возбудителей [45]. В последнее десятилетие, на фоне драматического роста резистентности стрептококков, стафилококков и других возбудителей к препаратам пенициллинового ряда и другим широко применяемым антибиотикам, наблюдается усиление значимости атипичных возбудителей, к которым относят хламидии, микоплазмы, легионеллы. Частота пневмоний, вызванных этими внутриклеточными возбудителями, постоянно растет, и в настоящее время колеблется от 5 до 30%. Особенно характерны атипичные пневмонии для детей школьного возраста [17, 45]. Кроме того, все чаще пневмония становится смешанной инфекцией, в которой могут одновременно участвовать и традиционные бактерии, и внутриклеточные микроорганизмы, и даже анаэробы. Ассоциации возбудителей при достаточной тщательности исследования можно выявить почти в половине случаев [46].

В этих условиях для лечения инфекций нижних дыхательных путей должны применяться препараты, обладающие активностью против всех наиболее вероятных возбудителей: стрептококков, пневмококков, стафилококков, гемофильной палочки, моракселлы, хламидий, микоплазм, легионелл, анаэробов. Новые макролиды обладают таким антимикробным спектром, не уступая традиционным препаратам, а нередко и превосходя их по эффективности, и имеют хорошую переносимость. Кларитромицин многие авторы рекомендуют как препарат первого выбора в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей у детей [4, 7, 17, 35, 45, 47].

По данным многоцентрового исследования, эффективность кларитромицина в лечении типичных внебольничных пневмоний у 131 ребенка составила 94%, а атипичных пневмоний у 64 детей - 98%, эффективность при бронхитах у 179 детей - 95%. В целом при лечении инфекций дыхательных путей почти у 3000 детей эффективность кларитромицина была расценена как отличная (исчезновение всех симптомов) - у 74,6%, как хорошая (исчезновение основных симптомов) - у 21,7%, как умеренная (уменьшение симптоматики) - у 1,3%. Неэффективен кларитромицин был у 0,5% больных [34]. При лечении кларитромицином 150 детей с пневмонией в Пакистане клинический эффект был получен у 90% больных [48].

По сравнению с эритромицином, кларитромицин показывает сходную эффективность, но при этом число нежелательных явлений значительно ниже [7]. Так, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивался эритромицин и кларитромицин в лечении пневмоний у 268 подростков. Клиническая, рентгенологическая и микробиологическая эффективность препарата была одинакова как для типичных, так и для атипичных пневмоний и составила 97% для кларитромицина и 96% для эритромицина. Но пациенты, получавшие эритромицин, в 2 раза чаще страдали от побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и в 5 раз чаще вынуждены были прервать лечение препаратом [49].

При лечении пневмонии, вызванной Mycoplasma pneumoniae, у 32 детей кларитромицин показал 100% эффективность, равно как и эритромицин, при этом исчезновение рентгенологических признаков пневмонии наблюдалось быстрее в группе детей, получавших кларитромицин, по сравнению с детьми, принимавшими эритромицин [50]. В другом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность кларитромицина и эритромицина при лечении 260 детей с пневмонией. По данным культурального и иммуноферментного исследования, а также полимеразной цепной реакции, у 28% пациентов пневмония была вызвана Сhlamydia pneumoniae, а у 27% - M. pneumoniae. Клиническое и радиологическое излечение в группе кларитромицина было достигнуто у 98%, в группе эритромицина - у 95%, эрадикация микоплазм наблюдалась у 100% больных в обеих группах, а хламидий - у 79 и у 86% соответственно [51]. При исследовании in vitro все 49 штаммов Chlamydia pneumoniae, выделенных у детей с пневмонией, были чувствительны к макролидам, но кларитромицин был на порядок активнее эритромицина [52].

По клинической эффективности между эритромицином и новыми макролидами нет значимых различий в лечении инфекций дыхательных путей. Но новые макролиды имеют ряд преимуществ как препараты со значительно лучшей переносимостью и более удобным режимом приема, что особенно важно для детей.

По эффективности кларитромицин не уступает не только другим макролидам, но также цефалоспоринам I и II поколений, защищенным и незащищенным пенициллинам [7, 45, 53]. Некоторые исследования указывают, что по активности против стафилококков, пневмококков и гемофильной палочки кларитромицин может превосходить такие широко применяемые в лечении респираторных инфекций антибиотики, как рокситромицин, цефаклор и амоксициллин [1].

J. Macklin и соавт. [54] в многоцентровом слепом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность суспензии кларитромицина и амоксициллина в лечении инфекций нижних дыхательных путей у 145 детей. Между группами не было получено различий по клинической эффективности препаратов. Кларитромицин был эффективен у 96%, а амоксициллин - у 95% больных. Частота и характер побочных явлений в группах также не различались. В другом слепом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность суспензии кларитромицина, цефаклора и амоксициллина/клавуланата при пневмониях у 49 детей. Все три препарата были высокоэффективными и не различались по частоте излечения и побочным эффектам [55].

Некоторые авторы отмечают, что основные симптомы заболевания исчезают значительно быстрее при лечении кларитромицином, чем при применении других макролидов, а также фторхинолонов, пенициллина, амоксициллина и цефалоспоринов. Этот факт имеет фармакоэкономическое значение, так как уменьшает затраты на симптоматическую терапию [56].

В последнее время появились интересные сообщения, свидетельствующие о связи между бронхиальной астмой и инфицированием Chlamydia pneumoniae. Так, в работе U. Emre и соавт. [57] у 11% детей с приступом удушья были обнаружены антитела к этому внутриклеточному возбудителю. У 75% детей после эрадикации хламидий эритромицином или кларитромицином отмечалось улучшение состояния по данным клинического и лабораторного исследований. Авторы предлагают включить макролиды в курс терапии детей с приступом бронхиальной астмы, инфицированных Chlamydia pneumoniae.

Тонзиллиты и фарингиты

Почти 30% детей хотя бы один раз в жизни переносят стрептококковые тонзиллофарингиты [58]. Макролиды традиционно рассматриваются как альтернатива пенициллинам при ангине, вызванной -гемолитическим стрептококком группы А, и считаются препаратами первого выбора у пациентов с аллергией к пенициллину. Макролиды столь же эффективны, как пенициллины, и обеспечивают эрадикацию возбудителя из миндалин более чем у 90-95% больных, тем самым осуществляют надежную профилактику серьезных осложнений ангин - ревматизма и гломерулонефрита. Немаловажно, что лечение новыми макролидами значительно удобнее и комфортнее для больных раннего возраста, чем эритромицином [59].

По данным крупного европейского многоцентрового исследования, при лечении тонзиллита или фарингита у 1065 детей кларитромицин был эффективен у 95% больных [27].

Так, J. Still и соавт. провели рандомизированное исследование с участием 367 детей, страдающих стрептококковым, серологически подтвержденным фарингитом. В работе сравнивалась эффективность кларитромицина и пенициллина. Оба препарата были высокоэффективны клинически, но по частоте эрадикации возбудителя (посев на 10-й день после окончания лечения) кларитромицин был достоверно эффективнее. Клиническое излечение в группе кларитромицина наблюдалось у 96%, а в группе пенициллина - у 94%. Эрадикация стрептококка была достигнута у 92 и 81% больных соответственно [60]. Похожие данные, говорящие о равной клинической эффективности макролида и пенициллина, но о лучшей эрадикации возбудителя при лечении кларитромицином, были получены и в других контролируемых исследованиях [61]. Более надежная эрадикация в группе кларитромицина может быть связана с тем, что макролиды не разрушаются -лактамазами стафилококков, гемофильных палочек и моракселл, присутствующих в ротоглотке. А при лечении препаратами пенициллинового ряда, иногда даже если стрептококк in vitro проявляет чувствительность, то in vivo из-за наличия -лактамаз, продуцирующихся сопутствующей микрофлорой, полной эрадикации возбудителя не наблюдается [58].

При сравнении кларитромицина с азитромицином в контролируемом исследовании при лечении подтвержденных стрептококковых тонзиллитов у детей оба препарата показали равную эффективность [62]. Частота излечения в группе кларитромицина составила 96,8%, в группе азитромицина - 95,9%. Частота бактериологической эрадикации на 20-й день после лечения составила 95,2 и 94,6% соответственно. Однако после включения в анализ детей, которые по тем или иным причинам не получили всего курса терапии, за счет лучшего комплекса азитромицина (курс лечения 3 дня) его эффективность оказалась несколько выше (93% против 82%).

Данные о равной высокой клинической (98 и 97%) и бактериологической (86 и 88%) эффективности кларитромицина и амоксициллина при тонзиллофарингите были получены в контролируемом исследовании с участием 191 ребенка [63].

Не менее эффективны при ангинах у детей оказались укороченные курсы кларитромицина - в течение 5 дней. Так, при сравнении кларитромицина, назначаемого в стандартной дозе в течение 5 дней, и 10-дневного курса терапии пенициллином оба препарата были высокоэффективны клинически, но частота эрадикации была значительно выше в группе кларитромицина (94%), чем в группе пенициллина (78%) [30].

В некоторых районах России встречаемость штаммов стрептококков, резистентных к эритромицину и другим макролидам, среди детей и взрослых достигает 13% [6], по данным испанских педиатров, резистентные к кларитромицину штаммы были обнаружены в 7,8% из 750 наблюдений [64], в то же время в США, по данным широкомасштабного исследования, среди 700 детей резистентность пиогенного стрептококка к кларитромицину составляет меньше 2% и не является значимой клинической проблемой [65]. По-видимому, в случае рецидива ввиду быстрого развития резистентности повторное лечение макролидами нежелательно. Первичный курс терапии ангин лучше проводить не эритромицином, а кларитромицином, так как он благодаря своим фармакокинетическим свойствам меньше способствует индукции резистентности.

Острый средний отит

Основными возбудителями среднего отита являются Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae. У детей старшего возраста возбудителем может быть также пиогенный стрептококк, у детей младшего возраста - хламидии [66]. В лечении отитов эритромицин имеет ограниченные возможности из-за низкой активности против гемофильной палочки. Спектр действия кларитромицина включает все основные возбудители среднего отита, кроме того, уже упоминалась высокая активность основного метаболита препарата, 14-гидроксикларитромицина, против гемофильной палочки [67].

При остром среднем отите макролиды могут использоваться в качестве хорошей альтернативы аминопенициллинам и ко-тримоксазолу. Фармакокинетика последних не позволяет достигать высоких концентраций в полости среднего уха, тогда как кларитромицин обладает способностью накапливаться в очаге воспаления. Так, в исследовании показано, что концентрация кларитромицина в жидкости среднего уха у детей, страдающих острым средним отитом, была в 3-5 раз выше, чем в плазме крови [68]. Кроме того, -лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) могут разрушаться -лактамазами пенициллинрезистентных штаммов пиогенного стрептококка и гемофильной палочки, а также других бактерий, составляющих микрофлору носоглотки [66, 69]. Поэтому многие авторы уже сегодня рекомендуют использовать макролиды не как альтернативные препараты, а как лекарственные средства первого выбора [69].

По данным многоцентровых исследований, суспензия кларитромицина высокоэффективна при остром среднем отите у детей. В исследовании немецких коллег [70] с участием 102 детей на 5-й день терапии кларитромицином клиническое излечение было достигнуто у 99% детей. Нежелательные явления наблюдались у 3% пациентов. В исследовании коллег из Испании по изучению эффективности кларитромицина при респираторных инфекциях участвовали 310 детей с острым средним отитом. Препарат показал свою эффективность у 96,1% детей [27].

В многочисленных контролируемых сравнительных исследованиях [29, 66, 69, 71-73] показано, что кларитромицин не уступает пенициллинам, цефалоспоринам, другим новым макролидам, а нередко превосходит некоторые препараты, особенно пенициллины, по эффективности или безопасности. Так, в рандомизированной работе с участием 736 детей кларитромицин показал равную эффективность по сравнению с амоксициллин/клавуланатом и цефаклором. При этом частота нежелательных явлений у детей, получавших кларитромицин, была в 2 раза меньше, чем в группе детей, получавших амоксициллин/клавуланат, и составила 16% (36 из 221) для кларитромицина и 30% (74 из 244) для защищенного пенициллина [71]. При рандомизированном сравнении отдаленных результатов лечения острого отита суспензией кларитромицина или амоксициллина эффект полного клинического излечения был получен в группе кларитромицина у 95% (у 20 из 21) детей, а в группе амоксициллина у 86% (у 19 из 22). Частота побочных эффектов не различалась и составила по одному ребенку в каждой группе [71]. При слепом рандомизированном сравнении кларитромицина и цефуроксима аксетила показано, что препараты равно высокоэффективны при среднем отите, хорошо переносятся детьми и не различаются по частоте побочных эффектов [73].

Обычный курс лечения острого среднего отита составляет 10 дней. Оказалось, что короткий 5-дневный курс терапии кларитромицином не менее эффективен, но значительно более удобен для пациента [29, 74]. В рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 138 детей показано, что назначение кларитромицина в течение 5 дней равно эффективно и безопасно, как и 10-дневный курс лечения [74]. При сравнении кларитромицина и азитромицина, назначаемых в течение 5 дней, оба препарата были равно эффективны (99%) при лечении детей со средним отитом. Не различались они и по частоте вызываемых ими нежелательных явлений.

Острые синуситы

Кларитромицин высокоактивен против основных возбудителей синуситов у детей и превосходит эритромицин по активности против гемофильной палочки. Кларитромицин хорошо проникает в слизистую придаточных пазух носа и накапливается там в концентрациях, превышающих сывороточные и минимальные подавляющие концентрации для возбудителей синусита [21, 75].

По данным многоцентрового европейского исследования с участием 310 детей, страдающих острым синуситом, и 15 детей с ринитом эффективность кларитромицина при синусите составила 97,3%, а при рините - 93,8% [34].

Контролируемых сравнительных исследований эффективности кларитромицина при синуситах у детей не проводилось. Но на основании многоцентровых слепых рандомизированных сравнительных исследований, проведенных с участием взрослых, можно утверждать, что кларитромицин сопоставим по эффективности с азитромицином [76] и фторхинолонами [77, 78].

Коклюш

Показано, что у детей с коклюшем макролиды не влияют на продолжительность заболевания, но уменьшают тяжесть клинических проявлений и вызывают быструю эрадикацию Bordetella pertussis из носоглотки [17, 67]. Поэтому макролиды, в том числе кларитромицин, могут применяться как препараты выбора для лечения коклюша у детей, а также для профилактического лечения членов семьи больного [79].

Обычно рекомендуется схема назначения эритромицина в течение 12 дней. Благодаря улучшенным фармакокинетическим характеристикам новые макролиды, кларитромицин и азитромицин, могут применяться в течение 7 дней. Показано, что эффективность лечения при этом не снижается [31].

Дозировка

Стандартный режим назначения кларитромицина - дважды в день, что связано со скоростью полувыведения кларитромицина, составляющей 4 ч. Два раза в день - гораздо удобнее, чем режим применения эритромицина, требующий приема 4 раза в день.

Учитывая, что концентрации кларитромицина в очаге воспаления намного превышают сывороточные, все чаще появляются публикации о возможности применения суточной дозы препарата однократно и о сокращении курса терапии [3, 7]. В рандомизированном перекрестном исследовании на добровольцах показано, что при назначении кларитромицина 1 раз в день в суточной дозе 500 мг или 2 раза в день в дозе 250 мг форма фармакокинетической кривой была одинаковой. При назначении препарата 1 раз в день в тканях легкого высокие концентрации кларитромицина сохранялись постоянно. Концентрации в альвеолярной жидкости превышали минимальную подавляющую концентрацию для типичных бактериальных патогенов инфекций дыхательных путей, а концентрации в альвеолярных макрофагах превышали минимальную подавляющую концентрацию для важнейших внутриклеточных возбудителей. Таким образом, теоретические предпосылки для применения кларитромицина однократно в день уже получили свое клиническое подтверждение [17].

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании при лечении обострения хронического бронхита у 265 взрослых пациентов эффективность кларитромицина, применяемого дважды в день или однократно, была одинакова [17]. Одинаковой также была частота побочных эффектов в целом, а вот нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта чаще наблюдались в группе, получавшей кларитромицин 2 раза в день.

В исследовании, где курс лечения кларитромицином был гораздо короче традиционного - 5 дней, эффективность составила 97,5% [28]. В ряде других исследований у детей также показано, что короткие (5 дней) курсы равны по эффективности обычным 7-и 10-дневным схемам, но, несомненно, гораздо более удобны для пациентов при фарингите [20, 30], остром среднем отите [29, 74] и коклюше [31].

В настоящее время при инфекциях дыхательных путей кларитромицин у детей принято назначать в дозе 15 мг на 1 кг массы тела в сутки, разделенной на два приема. Максимальная суточная доза 500 мг. Длительность лечения 7-10 дней.

Вполне вероятно, что при накоплении достаточного числа исследований, будет показана возможность применения кларитромицина однократно в сутки в лечении инфекций дыхательных путей у детей коротким 5-дневным курсом. В этом случае кларитромицин по комплексу сравняется с основным конкурентом - азитромицином, который применяется однократно в день в течение 3 дней.

При инфекциях дыхательных путей, особенно при тяжелых пневмониях, требующих стационарной терапии, может потребоваться внутривенное введение макролидов. К сожалению, до последнего времени, парентеральные формы новых макролидов отсутствовали на российском рынке. Внутривенная форма кларитромицина доступна в России.

В стационаре в настоящее время популярна так называемая ступенчатая терапия, когда начинается лечение с внутривенного введения препарата, а затем, спустя 1-3 дня, переходят на пероральную форму того же лекарственного средства. Этим обеспечивается и более щадящий режим для пациента, и снижаются затраты на лечение при равной эффективности. Благодаря наличию внутривенной формы и суспензии для перорального приема ступенчатая терапия кларитромицином может использоваться при лечении пневмоний у детей. В многоцентровом исследовании сравнили кларитромицин и комбинацию цефуроксима с эритромицином при ступенчатой терапии внебольничных пневмоний у 235 пациентов. Значимых различий между группами в частоте клинической или бактериологической эффективности не отмечалось, тогда как нежелательных явлений (тошнота, рвота, диарея, боли в животе) было значительно больше в группе, получавшей цефуроксим и эритромицин [80].

Переносимость и лекарственные взаимодействия

В целом макролиды, особенно представители нового поколения, относятся к препаратам с благоприятным профилем безопасности и хорошо переносятся детьми. Наиболее характерны для кларитромицина нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота (1%), рвота (6%), диарея (7%), боли в животе (2%) и головная боль (2%). Значительно реже встречаются аллергические реакции, симптомы гепато- и ототоксичности, нежелательные явления со стороны нервной системы [81]. В целом, нежелательные явления у эритромицина, кларитромицина и азитромицина наблюдаются в 4-27% случаев [64]. Это сравнимо с частотой побочных эффектов при приеме детьми суспензий $\beta$-лактамных антибиотиков- ампициллина, ампициллин/клавуланата, цефаклора и др. [81].

Одно из отличий новых макролидов от традиционного эритромицина - меньшее число расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Метаболиты новых макролидов меньше стимулируют мотилиновые рецепторы кишечника, усиливающие тонус и перистальтику, соответственно реже возникают тошнота и рвота, которые после приема эритромицина наблюдаются у 10-20% пациентов [14].

Отклонения со стороны лабораторных показателей (обычно - повышение уровня печеночных ферментов) встречаются при применении кларитромицина в 0-1% случаев, тогда как при использовании эритромицина - в 2-4% [82].

Активное использование макролидов в комплексной терапии повышает вероятность развития лекарственных взаимодействий с препаратами, подвергающимися инактивации системой микросомальных ферментов цитохрома Р-450. Поскольку метаболизм кларитромицина осуществляется микросомальными ферментами печени с участием системы цитохрома Р-450, то кларитромицин может оказывать влияние на метаболизм всех препаратов, проходящих через эту систему [7]. Кларитромицин обладает меньшей способностью, чем эритромицин, увеличивать концентрации в сыворотке таких препаратов, как циклоспорин, варфарин, теофиллин, карбамазепин, терфенадин, но совместное назначение кларитромицина с последними тремя лекарственными средствами противопоказано [82].

Заключение

Не утихают споры относительно преимуществ и недостатков эритромицина по сравнению с новыми макролидами. Непросто разобраться в различиях между наиболее удачными новыми макролидами - азитромицином и кларитромицином [83]. Несмотря на равную клиническую эффективность, макролиды имеют существенные различия по фармакокинетическим характеристикам, профилю безопасности, комплексу, частоте эрадикации и т.д., которые должны учитываться врачом (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение эритромицина и нового макролида кларитромицина
Характеристика Эритромицин Кларитромицин
Активность против гемофильной палочки 0 ++
Активность против стафилококков, пневмококков, стрептококков, хламидий + ++
Независимость от приема пищи 0 +
Активность метаболита 0 +
Накопление в очаге воспаления 0 +
Противовоспалительная активность 0 +
Частота приема 4 раза в сутки 2 раза в сутки
Нежелательные явления ++ +
Лекарственные взаимодействия ++ +
Примечание. 0 - отсутствует; + - умеренная активность; ++ - выраженная активность.

В настоящее время выбор препарата для эмпирической терапии инфекций у детей должен основываться на следующих свойствах: эффективности, безопасности (нежелательные явления), комплаенсе (возможность перорального применения, независимость от приема пищи, назначение 1-2 раза в день, приятный вкус, короткий курс терапии) [37, 56].

Кларитромицин обладает практически всеми характеристиками антибиотика для эмпирического лечения респираторных инфекций у детей [12, 21]: высокая биодоступность при пероральном применении, высокая эффективность при относительно низких дозах препарата, длительный интервал между приемами, сбалансированная концентрация в тканях и крови, высокая внутриклеточная концентрация, высокая активность основных метаболитов, широкий спектр антибактериальной активности, включающий всех основных возбудителей инфекций дыхательных путей, и, наконец, безопасность и хорошая переносимость.

Литература

1. Klein J.O. History of macrolide use in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1997; 16(4): 427-431.

2. Guay D.R. Macrolide antibiotics in paediatric infectious diseases. Drugs 1996; 51(4): 515-536.

3. Klein J.O. Clarithromycin: where do we go from here? Pediatr Infect Dis J 1993; 12(3): 148-151.

4. Rodriguez W.J., Wiedermann B.L. The role of newer oral cephalosporins, fluoroquinolones, and macrolides in the treatment of pediatric infections. Adv Pediatr Infect Dis 1994; 9: 125-159.

5. Champney W.S., Burdine R. Azithromycin and clarithromycin inhibition of 50S ribosomal subunit formation in Staphylococcus aureus cells. Curr Microbiol 1998; 36: 119-123.

6. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Клиническая фармакология макролидов. МРЖ 1997; 5 (21): 1392-1404.

7. Langtry H.D., Brogden R.N. Clarithromycin. A review of its efficacy in the treatment of respiratory tract infections in immunocompetent patients. Drugs 1997; 53(6): 973-1004.

8. Paters D.H., Clissold S.P. Clarithromycin: a review of its antimicrobial activity, pharmacocinetic properties and theraupeutic potential. Drugs 1992; 44(1): 117-164.

9. Fong I.W. An overview of the activity of clarithromycin against H.influenzae. Infect Med 1993; Dec: 41-46.

10. Langtry H.D., Balfour J.A. Azithromycin. A review of its use in paediatric infectious diseases. Drugs 1998; 56 (2): 273-297.

11. Piccolomini R., Di Bonavetura C., Catamo G., Neri M. In vitro activity of clarithromycin against intracellular Haelicobacter pylori ICMASK. Barcelona 1998.

12. Charles L., Segreti G. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to selection. Drugs 1997; 53 (3): 349-357.

13. Fraschini F., Scaglione F., Demartini G. Clarithromycin clinical pharmacocinetics. Clin Pharmacocinet 1993; 25(3): 189-204.

14. Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгоритмы антибиотикотерапии. Руководство для врачей. М 1999; 145.

15. Wiedermann B.L. Macrolides: clarithromycin and azithromycin. Pediatr Rev 1998; 19(7): 238-239.

16. Salpietro C.D., Bisignano G., Fulia F., Marino A., Barberi I. Chlamydia trachomatis conjunctivitis in the newborn. Arch Pediatr 1999; 6(3): 317-320.

17. Tarlow M.J., Block S.L., Harris J., Kolokathis A. Future indications for macrolides. Pediatr Infect Dis J 1997;16(4):457-462.

18. Jun-ichi Kadota. Njn-antibiotic effect of antibiotics. Clin Microb Infect 1996; 1(2): 20-22.

19. Самсыгина Г.А., Брашнина Н.П., Богомильский М.Р. Рулид (рокситромицин) в лечении заболеваний респираторного тракта у детей. М 1997; 15.

20. MacLeon C.M. Novel clarithromycin research. In: Macrolides in New Millenium 1998; Crete: 34-35.

21. Periti P., Mazzei T. Clarithromicin: pharmacokinetic and pharmacodynamic interrelationships and dosage regimen. J Chemother 1999; 11(1): 11-27.

22. Guay D.R.P. Macrolide antibiotics in pediatric infectious diseases. Drugs 1996; 51: 515-536.

23. Carbon С. Clinical relevance of intracellular and extracellular concentrations of macrolides Infecc 1995; 23: 10-14.

24. Nightingale C.H. Pharmacocinetics and pharmacodynamics of newer macrolides. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:438-443.

25. Ishi K., Saito Y., Itai S., Nemoto M., Takayama K., Nagai Т. Comparative study of pharmacocinetic parameters between clarithromicin and erythromycin stearate in relation to their physicochemical properties. Drug Develop Pharm 1998; 24 (2): 129-137.

26. Rodvold K.A., Gotfrierd M.H., Danziger L.H., Servi R.J. Intrapulmonary steady state concentrations of clarithromycin and azithromycin. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41(6): 1399-1402.

27. Drusano G.L., Craig W.A. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections. J Chemother 1997; 9(3): 38-44.

28. Bouros D. Clarithromycin once-a-day: safety and efficacy. In: Macrolides in New Millenium 1998; Crete: 10-11.

29. Ramet J. A comparative safety and efficacy study of clarithromycin and azithromycin suspensins in the short course treatment of children with acute otitis media. In: Macrolides in New Millenium. Crete 1998; 4: 26-27.

30. McCarthy J., Hedrick J., Gooch M. A short course of clarithromycin suspension vs. penicillin V suspension in children with streptococcal pharyngitis. ICMASK. Barcelona 1998; 140-141.

31. Aoyama Т., Sunakawa К., Iwata S., Takeuchi Y., Fujii R. Efficacy of short-term treatment of pertussis with clarithromycin and azithromycin. J Pediatr 1996; 129(5): 761-764.

32. Guay D.R., Craft J.C. Overview of the pharmacology of clarithromycin suspension in children and a comparison with that in adults. Pediatr Infect Dis J 1993; 12(3): 106-111.

33. Hsueh P.R., Teng L.J., Lee L.N., Yang P.C., Ho S.W., Luh K.T. Extremely high incidence of macrolide and trimethoprim-sulfameth-oxazole resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 1999; 37 (4): 897-901.

34. Farhat C.K. Use of clarithromicin in respiratory infection in pediatrics. Modern Pediatr 1995; 31 (2): 4-12.

35. Alvarez-Elcoro S., Enzler M.J. The macrolides: erythromycin, clarithromycin, and azithromycin. Mayo Clin Proc 1999; 74 (6): 613- 634.

36. Chiou C.C., Liu Y.C., Huang T.S., Hwang W.K., Wang J.H., Lin H.H., Yen M.Y., Hsieh K.S. Extremely high prevalence of nasopharyngeal carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae among children in Kaohsiung, Taiwan. J Clin Microbiol 1998; 36(7): 1933-1937.

37. Pichichero M.E. Empiric antibiotic selection criteria for respiratory infections in pediatric practice. Pediatr Infect Dis J 1997; 16(3): 60-64.

38. Doern G.V. Resistance among problem respiratory pathogens in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1995; 14(5): 420-423.

39. Millesimo M., Savoia D. Group A streptococci: evaluation of in vitro resistance to two macrolides. Microbios 1995; 82(3): 141-147.

40. Gene A., Gonzalez-Cuevas A., Juncosa T., Luaces С., Latorre С. Sensibilidad antibiotica de Streptococcus pyogenes en pediatria. Enferm Infecc Microbiol Clin 1998; 16(6): 272-274.

41. Low D.E. The evolution and dissemination of resistance: antibiotic influence on the normal flora. Infect Med 1999; 16: 18-23.

42. Leach A.J. A prospective study of the impact of community-based azithromicin treatment of trachoma on carriage and resistance of Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 1997; 24: 356-362.

43. Kastner U., Guggenbichler J.P. Influence of macrolide antibiotics on the oral flora. European Congress of Chemotherapy (ECC). Hamburg, Germany 1998; May.

44. Kastner U., Guggenbichler J.P. Influence of macrolide antibiotics on the oral flora. ICMASK. Barcelona 1998; 145-146.

45. Harris J.A. Antimicrobial therapy of pneumonia in infants and children. Sem Res Infect 1996; 11(3): 139-147.

46. LoCicero S.C., Vetter N. Emerging pathogens and mixed infections In: Macrolides in New Millenium 1998; Crete: 2-3.

47. Schaad U.B. Antibiotic therapy of childhood pneumonia. Pediatr Pulmonol Suppl 1999;18:146-149.

48. Bhutta T.I., Sheikh M.I., Khan M.I., Javed T. Efficacy of clarithromycin oral suspension in pediathric pneumoniae and follicular tonsillitis in Pacistan. ICMASK 1998; 134-135.

49. Chien S.M., Pichotta P., Siepman N., Chan C.K. Treatment of community-acquired pneumonia. A multicenter, double-blind, randomized study comparing clarithromycin with erythromycin. Canada-Sweden. Clarithromycin Pneumonia Study Group. Chest 1993; 103(3): 697-701.

50. Craft J.C., Aynilian G., Cox S. Clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumoniae due to M. pneumoniae in adult and pediatric patients. ICMASK 1996; 10-11.

51. Block S., Hedrick J., Hammerschlag M.R., Cassell G.H., Craft J.C. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in pediatric community-acquired pneumonia: comparative efficacy and safety of clarithromycin vs. Erythromycin ethylsuccinate. Pediatr Infect Dis J 1995; 14(6): 471-477.

52. Roblin P.M., Montalban G., Hammerschlag M.R. Susceptibilities to clarithromycin and erythromycin of isolates of Chlamydia pneumomae from children with pheumoma. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38 (7): 1588-1589.

53. Paffetti A., MastropietroC., Mannozzi P., Croce G.F., Del-Grosso В., le-Foche F., Summonti D., Chang G., Rossi F. La claritromicina nell'eta pediatrica. Esperienza personale. Minerva Pediatr 1994; 46(4): 181-183.

54. Macklin J.L., James I., Kearsley N.J., Coles S.J. A single-blind, randomised, comparative study of clarithromycin and amoxycillin suspensions in the treatment of children with lower respiratory tract infections. J Chemother 1993; 5(3): 174-180.

55. Gatchhalian S.R., Tiangco В., Medalla C., Lim Т., Lupisan S. A singleblind randomized, phase III comparative study of clarithromycin, cefaclor and amoxicillin/clavulanic acid suspensions in the treatment of patients with lower respiratory tract infections. ICMASK 1998; 275-276.

56. Vogel F., Oberender P. Pharmacoeconomical evaluation therapy with clarithromycin versus other antibiotics in the treatment of lower respitatory tract infections ICMASK 1996; 40-41.

57. Emre U., Roblin P.M., Gelling M., Dumornay W., Rao M., Hammer-schlag M.R., Schachter J. The association of Chlamydia pneumoniae infection and reactive airway disease in children. Arch Pediatr Adoles Med 1994; 148(7): 727-732.

58. Pichichero M.E. Group A streptococcal tonsillopharyngitis: cost-effective diagnosis and treatment. Ann Emerg Med 1995; 25(3): 390-403.

59. Tarlow M.J. Macrolides in the management of streptococcal pharyngitis/tonsillitis. Pediatr Infect Dis J l997; 16(4):444-448.

60. Still J.G., Palmer R. An evaluation of clarithromycin and penicillin in patients with streptococcal pharyngitis. ICMASK 1996; 22-23.

61. Still J.G., Hubbard W.C., Poole J.M., Sheaffer C.I., Chartrand S., Jacobs R. Comparison of clarithromycin and penicillin VK suspensions in the treatment of children with streptococcal pharyngitis and review of currently available alternative antibiotic therapies. Pediatr Infect Dis J 1993; 12(3): 134-141.

62. Venuta A., Laudizi L., Beverelli A., Bettelli F., Milioli S., Garetti E. Azithromycin compared with clarithromycin for the treatment of streptococcal pharyngitis in children. J Int Med Res 1998 Jun-Jul; 26(3): 152-158.

63. Kearsley N.L., Campbell A., Sanderson A.A., Weir R.D., Kamdar M.K., Coles S.J. Comparison of clarithromycin suspension and amoxycillin syrup for the treatment of children with pharyngitis and/or tonsillitis. Br J Clin Pract 1997; 51(3): 133-137.

64. Garcia de Lomas J., Gimeno C., Diez J., Bermejo M., Navarro D., Garcia-Ponte L. Sensibilidad a eritromicina у claritromicina de aislados de Streptococcus betahemolitico del grupo A productores de faringoamigdalitis en la edad pediatrica: estudio multicentrico en atencion primaria. Grupo Espanol para el Estudio de la Sensibilidad a Macrolidos en Atencion Primaria. Enferm Infecc Microbiol Clin 1999; 17(1): 24-28.

65. Kaplan E.L., Jonhson D.R. The spectrum of macrolide susceptibility among group A streptococci isolated from the upper respiratory tract in the United States, 1996-1997. ICMASK 1998; 244-245.

66. Block S.L. Causative pathogens, antibiotic resistance and therapeutic considerations in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1997; 16(4): 449-456.

67. Jacobs R.F., Schutze G.E., Young R.A. et al. Antimicrobial agents. In: Principles and practic of pediatric infectious diseases. S.S. Long, L.K. Pickering, C.G. Prober (Eds.). New York 1997; 1604-1662.

68. Gan V.N., McCarty J.M., Chu S.Y., Carr R. Penetration of clarithromycin into middle ear fluid of children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1997; 16(1): 39-43.

69. Cohen R. The antibiotic treatment of acute otitis media and sinusitis in children. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 27 (1-2): 35-39.

70. Horst S. Study of the efficacy and toleration of clarithromycin suspension in children with acute otitis media. The Pediatrician 1996; 4(27): 540-543.

71. Craft J.C., Siepman N., Palmer R.N., Hom R. Treatment of acute otitis media in chidren comparing clarithromycin and amoxicillin suspension. In: Macrolides in New Millenium, Crete 1998; 2: 4-5.

72. McCarthy J., Good C., Renteria A., Siepman N., Craft J.C. Comparative safety of clarithromycin vs amoxixillin/clavulanate or cefaclor in the treatment of acute otitis media in chidren. ICMASK 1996; 24-5.

73. Kafetzis D.A., Makaka-Zafiriou C., Bairamis T. Comparison of the efficacy and tolerability of clarithromycin suspension in the treatment of acute otitis media in paediatric patients. Clin Drug Invest 1997; 14(3): 192-199.

74. Lebel M.H., Schloss M., Mehra S. A Prospective, Double-Blinded, Placebo-Controlled Study of a 5-Day Versus 10-Day Course of Clarithromycin Suspension in Canadian Children with Acute Otitis Media. ICMASK, Barcelona 1998; 148-149.

75. Miyazawa Т., Iino Y., Ogawa K., Kishimoto H., Kakinuma M., Shiga J. Mucous pathology and macrolide treatment of paranasal sinusitis in children. Jpn J Antibiot 1998; 51: 100-102.

76. Muller O. Comparison of azithromycin versus clarithromycin in the treatment of patients with upper respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1993; 31(E): 137-146.

77. Adelglass J., Jones T.M., Ruoff G., Kahn J.B., Wiesinger B.A., Rielly-Gauvin K., Siu C.O. A multicenter, investigator-blinded, randomized comparison of oral levofloxacin and oral clarithromycin in the treatment of acute bacterial sinusitis. Pharmacotherapy 1998; 18(6): 1255- 1263.

78. Clifford К., Huck W., Shan M., Tosiello R., Echols R.M. Heyd A Double-blind comparative trial of ciprofloxacin versus clarithromycin in the treatment of acute bacterial sinusitis. Sinusitis Infection Study Group. Ann Otol Rhinol Laryngol 1999; 108 (4): 360-367.

79. Sturmberg J.P., Watt P. Could it be whooping cough? Aust Fam Physician 1999; 28 (2): 129-131.

80. Vetter N., Stamler D., J'Neill S. et al. Clarithromycin versus combined cefuroxime and erythromycin in the treatment of hospitelised community acquired pneumoniae patients-introvenous followed by oral therapy. Clin Drug Invest 1997; 14(6): 439-449.

81. Craft J.C., Siepman N. Overview of the safety profile of clarithromycin suspension in pediatric patients. Pediatr Infect Dis J 1993; 12(3): 142-147.

82. Amsden G.W. Erythromycin, clarithromycin, and azithromycin: are the differences real? Clin Ther 1996; 18(1): 56-72.

83. Principi N., Esposito S. Comparative tolerability of erythromycin and newer macrolide antibacterials in paediatric patients. Drug Saf 1999; 20(1): 25-41.

Авторы: Белобородова Н. В., Белобородов С. М.

Источник: Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1999 г., N6, с.51-60

опубликовано 10/12/2009 16:31
обновлено 26/04/2016
Лекарственные средства

Комментарии 1

Для того чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.

Александра888
26/04/2016 23:39 #

Александра888

А моему сыну назначили при пневмонии болючие уколы цефазолина 2 раза в день в инфекционном отделении.
Интересно, а врачи в инфекции вообще в курсе новых лекарств..?

Скачивайте наши приложения