Авторы: Юдин В.

Она может быть яркой и красочной, даже с картинками; она может быть короткой, а может быть длиной до метра, а то и больше; ее могут печатать на серой газетной бумаге или качественной белой, шелест которой приятно ласкает слух и имеет приятный запах свежей типографской краски… Нет, речь идет не о денежной купюре, хотя, конечно, похоже. И даже не о новой книге или свежем журнале — речь всего-навсего об инструкции по медицинскому применению препарата. Хотя на счет последнего, пожалуй, можно поспорить — есть все же книга-инструкция, напечатанная на шелестящей бумаге и приятно хрустящая в руках. К тому же если ее разобрать, то длина окажется не на один километр. И название этой книги-инструкции — «КОМПЕНДИУМ».

Итак, в первой части своего материала мы рассказали о том, как возникла потребность в этой самой инструкции, и закончили свое повествование тем, что далеко не всегда препараты назначают и применяют по тем показаниям, в тех дозировках или тем способом, которые оговорены в инструкции по применению. По данному поводу вспоминается анекдотичная история, которую нам, еще студентам, рассказала преподаватель аптечной технологии1. История была о старушке, которая приобрела в аптеке по рецепту ректальные свечи, но на следующий день вернулась с насущным вопросом: «Я так и не разобралась, когда ж мне свечечку-то поджигать, до того как поставила или после?».

Так вот, применение препаратов не по показаниям, вне установленной дозировки или пути введения в прошлый раз мы договорились называть off-label. А также пообещали разобраться, несут ли врач и фармацевт ответственность за то, что рекомендуют применение препарата не так, как это предписано инструкцией; должен ли врач предупредить пациента о том, что назначил препарат off-label, и может ли фармацевтическая компания рекламировать свой препарат по неутвержденным показаниям? Итак…

Когда назначение лекарств off-label оправдано?

С юридической и этической точки зрения, применение препаратов вне утвержденных показаний представляет собой шаткое равновесие между попыткой регуляторных органов защитить пациентов от опасных или неэффективных препаратов (с одной стороны) и прерогативой врача применять свои профессиональные знания и опыт для лечения (с другой).

Так, в США, с юридической точки зрения, существует несколько несомненных фактов, касающихся назначения препаратов вне одобренных показаний. Во-первых, назначение off-label не нарушает норм, установленных Управление­м по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA). Само управление признае­т это посредством сделанного Центром по оценке и исследованиям лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research) заявления: «Ни FDA, ни федеральное правительство не регулируют практическую медицину. Любой одобренный продукт может применяться лицензированным специалистом2 также и вне тех показаний, которые указаны в его маркировке» (Center for Drug Evaluation and Research FDA, 2003; ).

Так, Верховный суд США в одном из своих решений3 постановил, что применение лекарственных средств off-label достаточно распространено, и неминуемое следствие миссии FDA  осуществлять регулирование вопросов в этой области без непосредственного вмешательства в медицинскую практику (Supreme Court of the United States, No. 98–1768, решение по делу Buckman Co., Petitioner v. Plaintiffs’ Legal Committee, On Writ Of Certiorari to the United States Court Of Appeals for the Tgird Circuit, February 21, 2001).

Кроме того, назначение препарата вне одобренных инструкцией показаний не является незаконным и не делает использование препарата off-label в медицинской практике составом преступления или злоупотреблением служебным положением (решение по делу Femrite v. Abbott Northwestern Hospital, 568 N.W.2d 535, 542 (Minn. Ct. App. 1997). Напротив, апелляционный суд Теннесси (Tennessee appellate court)4 пришел к заключению, что поскольку открытия в медицине происходят быстрее, чем FDA удается решить проблему применения некоторых препаратов off-label, то такое использование лекарств вполне оправдано и является терапией «state-of-the-art»5: «В некоторых обстоятельствах применение специфического препарата или медицинского устройства вне одобренных показаний может даже определить то, каким должна быть стандартная терапия пациентов».

Однако это вовсе не означает, что врач должен спокойно применять препараты вне одобренных показаний так же, как по официально одобренным. Во-первых, врач испытывает недостаток информации относительно применения, дозирования и пути введения препарата со статусом off-label, что в случае одобренных лекарственных средств указывается в инструкции по применению продукта, одобренного FDA4. Во-вторых, безопасность и эффективность препарата при его назначении по неутвержденным показаниям не были установлены адекватными и хорошо контролируемыми клиническими испытаниями. Очевидно, что единичные случаи из практики никак не могут заменить собой результатов масштабных клинических исследований, и тот факт, что какой-то препарат оказался вполне безопасным и эффективным в случае применения у одного пациента вовсе не означае­т, что этот же препарат будет в той же степени эффективным и безопасным для любого другого больного.

Даже когда применение вне одобренных показаний было предметом клинического исследования, тот факт, что данный препарат не был одобрен FDA, может означать, что фармацевтическая компания не подавала заявку на его одобрение по данному показанию, или что не было никакого независимого обзора результатов исследования эффективности и безопасности его применения, или что управлением эти результаты были отклонены.

Другими словами, назначение препаратов off-label несет в себе определенной степени риск для врача, не говоря уже о пациенте.

Так, например, в деле Ричардсон против Миллера4 суд посчитал, что введение пациенту препарата вне утвержденных показаний свидетельствовало об отклонении врачом от стандартов терапии. В данном случае врач применял тербуталина сульфат6, одобренный FDA в качестве бронхолитика, у беременной для купирования преждевременных родов, начавшихся на 35-й неделе. Пациентка предъявила иск врачу после того, как перенесла сердечный приступ вследствие введения тербуталина. Апелляционный суд отменил решение суда первой инстанции, которое основывалось на том, что препарат применялся в качестве токолитика, при этом не будучи одобренным FDA7.

73% препаратов, которые назначаются off-label, не имеют практически никаких научных обоснований применения по назначаемым показаниям

Учитывая риск ответственности за назначение лекарства по неутвержденным показаниям, врачи должны прибегать к этому лишь в том случае, если полностью убеждены, что потенциальные выгоды от применения препарата с off-label статусом перевесят риски. Часто это является очевидным, например, когда не существует никаких других доступных препаратов из одобренных для применения у детей, которые до недавнего времени редко исследовались в данной популяции.

Применение off-label: эксперименты над человеком в пользу человека?

В некоторых случаях применение препаратов off-label может вызвать возмущение общественности, которая считает это экспериментами над человеком,  ведь у врача нет никаких веских доказательств в пользу того, что данный продукт безопасен и эффективен, и он основывается лишь на предположении, а также решении попробовать и посмотреть, что получится. Возникает резонный вопрос  учитывает ли практика применения препаратов с off-label статусом те гарантии, которые были разработаны для защиты человека от проведения над ним медицинских экспериментов, включая необходимость получения одобрения экспертного совета при медицинском учреждении (institutional review board)?

В статье двух юристов, опубликованной в 1998 г. в журнале «Food, Drug Law Journal», которые представляли одну из компаний-производителей в иске, касавшемся качества выпускаемой продукции,  со ссылкой на Бельмонтский отчет 1979 г. (Belmont Report)8 и другие классические формулировки медицинской этики были приведены отличия между исследованием и терапией (ohsr.od.nih.gov). Так, согласно этим двум авторам  Джеймсу М. Бэку (James M. Beck) и Элизабет Д. Азари (Elizabeth D. Azari)  ключевым является намерение врача: если намерение состоит в том, чтобы прежде всего принести пользу пациенту, данное вмешательство являе­тся терапевтическим. Если же намерение состоит исключительно в том, чтобы проверить гипотезу и получить генерализованные знания,  вмешательство является экспериментом.

Однако, справедливо будет отметить, что, назначая лекарственное средство по неутвержденным показаниям, врач часто преследует обе эти цели: кроме того, что надеется принести пользу своему пациенту, он также пытается узнать, может ли данное вмешательство помочь другим его пациентам с подобными заболеваниями. Различие становится еще более стертым, если у врача существует серьезный финансовый интерес в успехе такого вмешательства.

Вместе с тем американские суды зачастую разделяют точку зрения Дж. М. Бэка и Э.Д. Азари, по крайней мере, по их мнению, просто факт применения препарата вне утвержденных показаний вовсе не значит, что пациен­т стал участником медицинского эксперимента. Так, в примечании к судебному решению по делу Ричардсон против Миллера суд отметил, что использование лекарственных средств или медицинского оборудования врачом вне одобренных показаний, если при этом врач стремится выбрать для своего пациента оптимальную схему лечения, не стоит рассматривать как изучение, исследование или экспериментальное лечение в тех случаях, когда постоянно применяется подобная схема4. В другом деле суд пришел к решению, что такая не одобренная процедура, как использование хирургических винтов, не являлось экспериментом, даже когда рассматриваемое применение было предметом продолжающихся клинических исследований, спонсируемых компанией  производителем данного продукта (решение по делу Femrite v. Abbott Northwestern Hospital, 568 N.W.2d 535, 542 (Minn. Ct. App. 1997). В этом случае суд в особенности отклонил утверждение истцов о том, что врачи не могли знать, что использование off-label было стандартной процедурой в одних случаях и одновременно исследованием  в других.

Что делает FDA? Регулирование применения препаратов со статусом off-label

FDA признает, что испытывает недостаток полномочий для того, чтобы иметь возможность регулировать медицинскую практику (1972: Legal Status of Approved Labeling for Prescription Drugs; Prescribing for Uses Unapproved by the Food and Drug Administration, 37 Fed. Reg. 16503, 16504 (July 30)). Соответственно, управление не видит смысла в том, чтобы пытаться как-то регулировать практику назначения врачами лекарственных средств вне одобренных показаний.

Однако FDA принимает меры в отношении компаний-производителей. Так, самым ярким примером является известный случай, когда в 1997 г. управление потребовало изъять с рынка препараты фенфлурамин и фентермин, которые применялись сочетанно вне утвержденных показаний для уменьшения массы тела, поскольку такая комбинация имела неблагоприятные последствия (Steven R. Salbu, 1999.). Однако юрист Э.Д. Азари считает, что только фенфлурамин является причиной побочных реакций. По ее мнению, игнорировался также тот факт, что, когда эти два препарата начали применять в комбинации, ежегодное назначение фенфлурамина возросло со 100 тыс. единиц до более чем 5,1 млн, таким образом увеличив вред, причиненный пациентам (Steven R. Salbu, 1999.).

FDA сфокусировалось на промоции препаратов по неутвержденным показаниям особенно в последнее время. Так, первоначально управление придерживалось политики, согласно которой компании-производители в любом случае не могли продвигать свои продукты по показания­м, не одобренным FDA. Принятие закона о модернизации FDA (Food and Drug Administration Modernization Act  FDAMA) в 1997 г. несколько смягчило эти ограничения. Так, закон позволяет компаниям распространять сообщения о позитивных результатах клинических исследований эффективности и безопасности препаратов или медицинских устройств вне одобренных FDA показаний, если:

  • производитель подал заявку в FDA на одобрение нового показания к применению ранее одобренного препарата;
  • клинические исследования спонсирует сама компания-производитель;
  • компания-производитель подала в FDA файлы с вышеупомянутыми сообщениями за 60 дней до того, как намеревалась их распространять; и
  • сообщения имели примечание о том, что новое показание к применению не было одобрено FDA.

После нескольких судебных процессов, инициированных «Washington Legal Foundation»9, и попытки объявить неконституционным подобное обращение рекламы управлением было несколько пересмотрена интерпретация закона: компания-производитель, которая выполняе­т условия FDAMA, попадает в так называемую зону безопасности (safe harbor)10. Она подразумевает, что управлением не будут предприниматься меры воздействия против компаний, промотирующих препараты вне одобренных показаний в данной зоне, а подобные сообщения не будут расцениваться нарушающими законодательство США.

В то же время в случае, если фармацевтическая компания не подчиняется FDAMA, управление не будет рассматривать нарушение закона в качестве отдельного противозаконного действия. Однако FDA не конкретизирует свою позицию в отношении обстоятельств, при которых им будут предприниматься меры против компании, промотирующей применение препарата off-label, поэтому ограничения на его продвижение по неодобренным показаниям остаю­тся неясными.

Если промоция off-label разрешена…

Необходимо ли компаниям-производителям разрешить промотировать свои продукты для применения вне утвержденных показаний? Хорошее резюме относительно аргументов «за» и «против» off-label промоции препаратов привели в своей статье два автора  Джеймс О. О’Реилли и Эми Далал (James O. O’Reilly, Amy Dalal, 2003). Итак:

Промоция off-label
«За» «Против»
Промоция вне одобренных показаний дает врачам более широкую информацию о возможностях того или иного препарата или устройства, что позволяет им предоставлять пациентам намного более широкие возможности терапии Промоция лекарственных средств вне одобренных показаний снижает способность FDA гарантировать безопасность и эффективность терапии
Промоция off-label позволяет производителям избежать или отложить на потом затраты на получение одобрения FDA, что предоставляет возможность этим компания­м делать продукты более доступными за более короткий период, а также вкладывать сэкономленные средства в научные исследования Промоция off-label демотивирует производителей к дальнейшему проведению исследований безопасности и эффективности препаратов
Промоция off-label имеет особенную пользу для пациентов с редкими заболеваниями, для которых зачастую является единственным выходом полагаться на применение препаратов вне одобренных показаний Возможность off-label промоции препаратов стимулирует производителей добиваться от FDA одобрения лишь самого ограниченного числа показаний, идти по самому легкому пути одобрения продукта для незначительных, несущественных показаний

Однако есть и иное решение проблемы промоции off-label: вместо того, чтобы ограничивать способность компаний-производителей проводить такую промоцию, можно потребовать от них проведения исследований безопасности и эффективности наиболее распространенного off-label применения препарата. Но как фармацевтическим компаниям установить, назначаются ли их продукты для одобренного или неодобренного применения? За исключением лекарственных средств, прописываемых врачами для эвтаназии (physician-assisted suicide) в Орегоне, не существуе­т каких-либо иных требований к тому, что врачи должны указывать, назначается препарат по одобренным или неодобренным показаниям.

Вместе с тем существуют некоторые исследования данной проблемы, правда, в основном лишь в четко ограниченном контексте, например при психических расстройствах (Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L., 2003); Chen H., Deshpande AD, Jiang R, Martin BC., 2005), у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом (Brosgart C.L., Mitchell T., Charlebois E. et al., 1996), в педиатрической практике (McIntyre J., Conroy S., Avery A., Corns H., Choonara I., 2000); Choonara I., Conroy S., 2002), у беременных (Rayburn W.F., Turnbull G.L., 1995) и т.д. Однако ни одним из этих исследований не была полностью и систематически описана полнота off-label назначения или его последствий по недостаточно изученным показаниям.

Результаты более полного исследования были опубликованы в 2006 г. коллективом авторов в журнале «Archives of Internal Medicine»11. Ученые использовали национальные репрезентативные данные 2001 г., полученные благодаря аналитической системе «IMS Health National Disease and Therapeutic Index» (NDTI), чтобы определить модель назначения самых прописываемых препаратов. Назначение препаратов по тем или иным показаниям делилось на несколько категорий: препарат официально одобре­н к применению по данному показанию; препарат назначается вне утвержденных показаний, однако имеет серьезные научные доказательства для такого назначения; препарат назначается не по прямым показаниям, при этом имеет низкую степень научной доказательности или не имеет вовсе. В результате вычисляли (1) общую долю препаратов, назначаемых off-label и (2) долю препаратов, назначаемых off-label, имея, однако, под собой научную доказательность.

В результате данного исследования было выяснено, что в 2001 г. было назначено всего около 725 млн лекарственных средств. Большинство из низ (575 млн, или 79%) применяли по одобрен­ным FDA показаниям. В то же время около 150 млн препаратов (что составляет примерно 21%) не имели необходимого одобрения регуляторных органов по тем показаниям, по которым они назначались.

Большинство средств (73%), которые назначались off-label, не имели практически никаких научных обоснований применения по таким показаниям.

Среди наиболее назначаемых вне одобренных показаний препаратов оказались кардио­васкулярные средства (46%, без учета гиполипидемических и антигипертензивных), противосудорожные препараты (46%) и противоастматические средства (42%) (табл. 1).

Таблица 1 Оff-label назначение и степень научной доказательности в зависимости от терапевтического класса
Терапевтический класс лекарственных средств Упоминание о назначении терапевтического класса, млн % упоминаний* об off-label применении класса Применение off-label
С научной доказательностью С низкой степенью научной доказательности или с ее отсутствием
кол-во упоминаний, млн % упоминаний об off-label* кол-во упоминаний, млн % упоминаний об off-label*
Сердечные** 9,5 46 3,8 39 5,8 61
Противосудорожные 6,6 46 1,1 17 5,4 83
Противоастматические 17,7 42 8,3 47 9,4 53
Противоаллергические 14,7 34 1,7 11 13,1 89
Психические расстройства*** 18,0 31 1,0 6 17,0 94
Пептическая язва и диспепсия 7,0 30 1,2 17 5,8 83
Противомикробные 35,5 23 11,6 33 23,9 67
Прочие**** 13,4 23 3,0 23 10,4 77
Антигипертинзивные 16,8 14 6,8 41 10,0 59
Женское здоровье***** 2,3 11 0,5 23 1,7 77
Антигиперлипидемические 2,0 7 0,8 40 1,2 60
Анальгетики 6,2 6 1,3 21 4,9 79
Противодиабетические 0,3 1 0,2 54 0,1 46
Всего 150,0 21 41,2 27 108,7 73

*Упоминания о лекарственных средствах взвешенная оценка общенационального назначения препаратов, основанная на наблюдениях за применением лекарственных средств.

**Группа включает антиангинальные (противоишемические), антиаритмические препараты и антикоагулянты.

***Группа включает антидепрессанты, анксиолитики и антипсихотические препараты.

****Группа включает неингаляционные кортикостероиды, препараты для лечения патологии щитовидной железы, офтальмологические средства, препараты для лечения эректильной дисфункции, средства для лечения остеопороза, стимуляторы, противоревматические средства, средства для лечения глаукомы, противорвотные препараты и средства для лечения патологии мочевого пузыря и простаты.

*****Группа состоит из средств гормонотерапии и пероральных контрацептивов.

В табл. 2 приведен топ-список лекарственных средств, наиболее упоминаемых в связи с их off-label назначением, причем из них габапентин (83%), амитриптилин (81%) и дексаметазон (79%) составили наибольшую долю off-label назначений в своих терапевтических группах. Примечательно, что определенную долю самых назначаемых off-label лекарств применяли по тем показаниям, для которых не было достаточных научных доказательств эффективности. Особенно это характерно, отмечают авторы исследования, для габапентина, назначение которого off-label лишь в 17% случаев имело под собой научную основу (David C. Radley, Stan N. Finkelstein, Randall S. Stafford, 2006).

Таблица 2 Топ лекарственных средств в зависимости от объема и доли их назначения off-label#
Топ-список лекарственных средств Количество упоминаний об off-label назначении, тыс. Упоминание## об off-label назначении, %
Всего С научно доказанной эффективностью С низкой степенью доказательности или ее отсутствием
Количество упоминаний об off-label назначении
альбутерол 10 087 53 36 18
амоксициллин 8180 25 13 11
дигоксин 4423 66 25 41
метилпреднизолон 3822 54 7 47
азитромицин 3700 22 16 5
Наиболее упоминаемые назначения off-label
габапентин 3561 83 17 66
амитриптилин 837 81 21 60
дексаметазон (пероральная форма) 2355 79 23 56
изосорбида мононитрат 1532 75 48 27
рисперидон 1821 66 <1 66
дигоксин 4423 66 25 41
Наиболее упоминаемые назначения off-label с доказанной эффективностью
изосорбида мононитрат 1532 75 48 27
альбутерол 10 087 53 36 18
фамотидин 911 61 30 31
дигоксин 4423 66 25 41
ипратропиума бромид 1200 47 25 22
Наиболее упоминаемые назначения off-label, имеющие низкую степень доказательности или с отсутствием таковой
габапептин 3561 83 17 66
рисперидон 1821 66 <1 66
темазепам 346 63 <1 63
ципрофлоксацин (офтальмологический раствор) 2104 64 2 62
амитриптилин 837 80 21 60
нортриптилина гидрохлорид 343 65 5 60

#Каждая секция таблицы представлена топ-5 препаратов на основе различных метрических значений, чтобы зафиксировать изменчивость аспектов назначения препаратов off-label.

##Упоминания о лекарственных средствах взвешенная оценка общенационального назначения препаратов, основанная на наблюдениях за применением лекарственных средств.

Другое исследование, проведенное в 5 европейских клиниках, показало, что 39% препаратов, назначаемых детям, применяют вне одобренных показаний, а 7% и вовсе не одобрены (Conroy S., Choonara I., Impicciatore P. et al., 2005). В ходе аналогичных исследований назначения детям препаратов врачами общей практики было выявлено, что среди данных лекарств не одобрены к применению в педиатрии 11%  в Великобритании, 33%  во Франции, 29%  в Нидерландах (Chalumeau M., Trluyer J.M., Salanave B. et al., 2000; McIntyre J., Conroy S., Avery A. et al., 2000; S’t Jong W., Eland I.A., Sturkenboom M.C.J.M. et al., 2002). Более того, неонатологи зачастую вводят препараты способами, которые не одобрены регуляторными органами,  их выбор ограничен вследствие того, что детей реже остальных включаю­т в клинические исследования новых лекарственных средств: 80% младенцев в отделениях интенсивной терапии новорожденных в Австралии получают препараты, официально не прошедшие процедуру одобрения к применению у данной популяции пациентов (O’Donnell C.P., Stone R.J., Morley C.J., 2002). Такое назначение лекарственных средств является не только проблемой врача: как показывают исследования (Neubert A., Dormann H., Weiss J. et al., 2002), педиатрические пациенты в Германии, получавшие неодобренные к применению у детей препараты, имеют статистически более высокий риск побочных реакций12.

Здесь мы ответили лишь на часть вопросов; однако осталось невыясненным, например, почему происходит назначение препаратов вне утвержденных показаний и всегда ли причиной тому является желание врача помочь пациенту или есть еще какие-то; должен ли врач, назначая препарат off-label, предупредить об этом пациента; существуют ли какие-либо критерии, которыми должен руководствоваться врач, назначая препарат off-label ; покрывает ли страховка расходы на лечение препаратом, назначенным по неутвержденным в инструкции показаниям?

Об этом мы планируем рассказать в последующих выпусках «Еженедельника АПТЕКА».


1За данную историю хочется поблагодарить преподавателя фармацевтического отделения Стахановского областного медучилища Галину Афанасьевну Ткачёву.


2Врач или другой медицинский специалист, обладающий правом назначать лечение больному (прим. автора).

3Решение по делу «Buckman Co.», Petitioner v. Plaintiffs’ Legal Committee, февраль 2001 г.

4Решение по делу Richardson v. Miller, 44 S.W.3d 1, 13, n. 11 (Tenn. Ct. App. 2000) (www.tsc.state.tn.us; www.precydent.com).

5«State-of-the-art» (англ.)  новейший, передовой; находящийся на уровне современного развития; соответствующий последнему слову техники.

6Тербуталина сульфат — препарат, близкий по своим свойствам сальбутамолу и оказывающий бронхолитическое (в виде таблеток и аэрозоля) и токолитическое (внутривенно капельно) действие.

7Кроме того, в суде не удалось доказать, что врач во время проведения процедуры оказался небрежен.

8Бельмонтский отчет (Belmont Report)  отчет, называемый «Этические принципы и Руководство по защите людей, участников научных исследований», разработанный Национальной комиссией по защите людей, объектов биомедицинских и поведенческих исследований США в 1979 г. Этические принципы, определенные в этом документе, — уважение к человеку, великодушие и справедливость — стали основными пунктами федеральных правил по защите участников научных исследований.

9Washington Legal Foundation v. Henney, 56 F. Supp.2d 81 (D.D.C. 1999); Washington Legal Foundation v. Friedman, 36 F. Supp.2d 16 (D.D.C. 1999); Washington Legal Foundation v. Friedman, 13 F. Supp.2d 51 (D.D.C. 1998).

10Зона безопасности (англ. safe harbor)  определенный отрезок времени, в течение которого по разрешению Федеральной комиссии по связи (Federal Communications Commission) компании могут распространять свою рекламу, не опасаясь возбуждения против них судебного дела.

11Arch Intern Med. 2006;166:1021–1026.

12Более подробно проблема педиатрических клинических исследований рассматривается в другом материале, недавно опубликованном на сайте «Еженедельника АПТЕКА»: «Можно ли испытывать ЛС на детях, или Почему нужны педиатрические КИ?».

Источник: http://www.apteka.ua/ [ #713 (42) 26.10.2009 ]

опубликовано 04/11/2009 16:49
обновлено 13/05/2011
История медицины, Лекарства

Комментарии

Для того чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.

Скачивайте наши приложения

Приложение Кроха