Авторы: neuronovosti.ru

Ежегодно первая неделя октября приковывает внимание ученых и СМИ по всему миру и, по сути, вносит огромный вклад в популяризацию науки, поскольку именно в это время объявляют лауреатов Нобелевской премии по трем естественно-научным дисциплинам: физиологии или медицине, физике и химии. Поскольку первая дисциплина лежит ближе всего к нам, редакция портала «болела» за создателей метода оптогенетики, благодаря которому удается вспышками света управлять активностью конкретных нейронов. Однако комитет премии, как и всегда, оказался непредсказуемым.

В этом году Нобелевская премия по физиологии или медицине «ушла» в руки Грегга Семензы из Университета Джонса Хопкинса, сэра Питера Рэтклиффа из Оксфорда и Института Френсиса Крика, а также Уильяма Кэлина-младшего из Гарварда и Института исследований рака Dana-Farber. Исследователи открыли важнейшие механизмы адаптации клеток к разным уровням кислорода, которые в том числе характерны и для нейронов.

Более того, работы ученых объясняют причины развития гипоксии на молекулярном уровне, а это основной процесс, происходящий, в частности, при ишемическом инсульте. Ну и, наконец, часть открытий удалось сделать, когда изучалась наследственная болезнь фон Гиппеля-Линдау, которая проявляется в виде доброкачественных опухолей сетчатки глаза, центральной нервной системы и других органов. Поэтому можно сказать, что к нейронаучной тематике премия этого года тоже имеет отношение, а раз так, то не рассказать о ней мы не можем.

Интересно, что механизм того, как клетки подстраиваются под разные уровни кислорода, пытались разложить по «кирпичикам», начиная с середины XIX века, когда Луи Пастер установил взаимосвязь между количеством кислорода и объемом внутриклеточной работы (1858 год). Глубже удалось заглянуть Отто Варбургу, который расшифровал биохимию клеточного дыхания (за что получил в 1931 Нобелевскую премию) и Корнею Хеймансу, который показал, как импульсы каротидного синуса сонной артерии, поступающие в продолговатый мозг, помогают учащать или замедлять дыхание и частоту сердечных сокращений (Нобелевская премия 1938 года).

Тем не менее оставалось непонятным то, как именно клетки во всем организме изменяют свою жизнедеятельность в зависимости от повышения или понижения концентрации кислорода в крови. В начале XX века стало понятно, что в ответ на гипоксию (например, у альпинистов) в крови повышается концентрация гормона эритропоэтина (ЭПО), который стимулирует «сборку» эритроцитов в красном костном мозге. Больше эритроцитов – больше кислорода можно доставить тканям. И лишь в 90-х годах удалось прояснить, что экспрессию гена, отвечающего за синтез ЭПО, в ДНК повышает некий белковый комплекс, который, как только в клетке становится меньше кислорода, «садится» рядом на ДНК и заставляет ген ЭПО «работать». Белковый комплекс выделили и назвали гипоксия-индуцированным фактором (hypoxia-inducible factor, HIF), а принадлежит открытие научной группе Грегга Семензы.

Но это был еще не конец. Грегг Семенза также выяснил, что комплекс состоит из двух частей, одна из которых на кислород совершенно никак не реагирует (белок ARNT), а вот вторая-то как раз (HIF-1α) к нему очень чувствительна и становится той пусковой кнопкой, что заставляет белок «ползти» к нужным участкам ДНК (к слову, ген, на активность которого может повлиять HIF, не один).

Естественно, у любого механизма «включения» должен быть механизм «отключения», и чтобы клетка работала нормально и была защищена от гипоксии, их баланс должен быть сохранен. Тут очень вовремя подоспели работы команды Уильяма Кэлина-младшего, которая занималась расследованием молекулярного патологического механизма, приводящего к развитию болезни фон Гиппеля-Линдау (Von Hippel–Lindau disease, VHL).

Это наследственное заболевание, которое развивается из-за «поломки» гена-супрессора опухолевого роста (VHL), находящегося на коротком плече 3-й хромосомы (3p25.3). Проявляется оно, как правило, в 25–30-летнем возрасте в виде доброкачественных сосудистых опухолей сетчатки, мозжечка, спинного мозга, часто сопровождается врожденными множественными кистами поджелудочной железы, почек, где может развиться в почечную карциному, а также других органов.

В то же время, когда Семенза занимался комплексом HIF, Кэлин-младший пытался понять, почему и как именно восстановленная активность гена VHL тормозит опухолевый рост. Он открыл, что если белка, кодируемого геном VHL, мало, то экспрессия генов, которые обычно активируются в ответ на гипоксию, колоссально высокая, а от этого интенсивно развивается сосудистая сеть, которая становится причиной опухолей. А если условные «гены гипоксии» активны, то и должно быть много HIF. Следовательно, белок VHL каким-то образом заставляет HIF «распадаться».

Он оказался совершенно прав, и это в 1999 году доказал сэр Питер Рэтклифф, который параллельно с исследователями изучал все описанные механизмы. Он выяснил, что существует связь между белком VHL и HIF-1α, причем самая что ни на есть прямая. VHL, присоединяясь к HIF-1α, становится своеобразным маркером деградации белкового комплекса HIF в протеасоме — клеточной «фабрике» по переработке ненужных белков.

Но почему HIF разрушается только при нормальном уровне кислорода в клетке? На этот вопрос тоже удалось ответить. Одновременно группы Кэлина и Рэтклиффа показали, что белок VHL только тогда присоединяется к HIF-1α, когда он «обзаводится» двумя гидроксильными группами, образующимися из кислорода. Теперь все стало на свои места.