Авторы: Комаров С.М.

Ловля вируса в сеть иммунитета

Победить вирус труднее, чем бактерию. Это изящное существо представляет собой всего-навсего одну или несколько молекул нуклеиновой кислоты, заключённых в белковую оболочку. Вирус вне клетки ничего не потребляет и ничего не синтезирует — только проникнув в клетку, он использует её ферменты для строительства новых вирусных частиц. Поэтому вирус неуязвим для лекарств, которые действуют на бактерию: по сравнению с вирусом она огромна, в её организме идут сложные процессы и нарушение многих из них — а именно это делают, например, антибиотики — приводит к гибели враждебного для человека существа. У вируса нет собственных жизненных процессов, стало быть, нечего и нарушать. (Для медиков есть ещё одна возможность — вмешаться в размножение вируса внутри поражённой клетки, но это отдельная история.)

Уничтожить вирус, пока он плывёт в крови или тканевой жидкости и выбирает жертву среди клеток, можно только целиком — как скопление чужеродных молекул. За подобные операции у нас отвечает иммунная система, которая работает следующим образом. Чтобы победить заразу, лимфоциту необходимо вирусную частичку опознать. Один из возможных путей — клетка-макрофаг подносит фрагмент оболочки вируса (то есть антиген — вещество, вызывающее иммунный ответ) к Т-лимфоциту-хелперу. Тот начинает производить специальные молекулы — цитокины. Они заставляют В-лимфоцит синтезировать антитела. Когда их станет много, всё будет в порядке: антитела налипнут на врага и начнут всячески способствовать его уничтожению. Но распознать вирус, вернее, фрагмент его белка, представленный на поверхности макрофага, может только такой Т-лимфоцит, у которого на поверхности имеется рецептор — молекула, подходящая к фрагменту оболочки вируса, как ключик к замку.

И вот тут-то в обороне организма бывают бреши: коллекция лимфоцитов с необходимыми рецепторами, в каждый момент „стоящих на страже“, может быть не полна. Если попадается вирус, на который не найдётся лимфоцитов, или их окажется очень мало, этот вирус станет свободно гулять по организму и бесконтрольно размножаться до тех пор, пока организм не научится его распознавать (см., например, „Химию и жизнь“, 2001, № 4). Когда вирус размножается столь быстро, что лимфоциты не успевают его обезвреживать, или он умеет хитро маскироваться, то возникает эпидемия смертельного заболевания, такого, как оспа.

Однако иммунную систему организма можно заранее научить бороться и с такими болезнями. Для этого вводят ослабленный вирус, и лимфоциты успевают приспособиться убивать его раньше, чем человек умрёт. Этот способ называется пастеровской вакцинацией, поскольку впервые его применил Луи Пастер для защиты от вируса оспы. А российские химики и медики во главе с академиками РАН Р.В. Петровым, В.А. Кабановым и РАМН Р.М. Хаитовым придумали первую непастеровскую вакцину. За принцип создания таких вакцин они были удостоены Государственной премии РФ за 2001 год. По мнению одного из крупнейших иммунологов мира профессора М. Села из Вейцманновского института (Израиль), эта работа стала первым примером успешного использования синтетических полимеров для лечения болезней.

Полимер — включатель лимфоцита

Базовая идея такова: мембрана клетки состоит из двух слоев липидов, в которых, как в двумерной жидкости, плавают молекулы мембранных белков. Боковые группы белков полярны, а раз так, значит, по мембране разбросаны локализованные электрические заряды, и цепочка полимера, на которой расположены группы с зарядами противоположного знака, способна к ним прилипать.

„В начале 70-х судьба свела меня с нашим ведущим иммунологом Рэмом Викторовичем Петровым, ныне академиком, — вспоминает В.А. Кабанов. — Мы были молодые и достаточно сумасшедшие, чтобы посмотреть, а не будет ли иммунная система как-то отвечать на введение в неё водных растворов таких полимеров. Это была нормальная фундаментальная работа, тогда ещё без каких-либо мыслей о практическом применении результатов. И мы убедились, что многие полимеры, несущие заряд, совершенно независимо от того, как они устроены, в несколько раз усиливают иммунный ответ организма на введение чужеродных белков. Однако несколько раз — отнюдь не предел. Если взять не „голый“ полимер, а такой, к которому приделан этот самый чужеродный белок, то ответ усиливается в сотню раз! То есть ответ становится направленным. Модифицированный полиэлектролит действовал как булавка, которая своими уколами раздражает лимфоцит и побуждает его к агрессивным действиям“.

Работает такая булавка довольно просто. Полимеры-поликатионы способны собирать молекулы мембранных белков в кластер. И тогда между ними, как между плотно уложенными бильярдными шарами, возникают отверстия. Через них ионы, которых внутри клетки больше, начинают утекать в окружающую его среду, и наоборот. А для клетки это сигнал, получив который она начинает делать то, что умеет. Если эта клетка — В-лимфоцит, то она начинает вырабатывать защитные антитела без всякой помощи макрофагов и Т-хелперов.

Однако поликатион может приклеиться к любой клетке, что не слишком усиливает иммунный ответ. И тут очень пригодилась способность цепочки полиэлектролита мигрировать с одной клетки на другую в момент контакта между ними. Обычная молекула полиэлектролита способна проделывать это бессчётное количество раз. А вот если к ней прицепить антигенный „якорь“, то она прекратит свои миграции на той клетке, где есть зацепка для якоря. Таким образом, полимер, к которому пришит антиген, методом проб и ошибок находит именно нужный В-лимфоцит, специально предназначенный для борьбы с микроорганизмом, несущим этот или похожий антиген. То есть если в качестве антигена взят один из белков, составляющих оболочку вируса, будет включён иммунный ответ против этого вируса. Получается непастеровская вакцина — запуск иммунитета происходит по альтернативному механизму.

А что делать, если попался совершенно новый вирус, с которым человек ещё не сталкивался, так что специализированные В-лимфоциты для борьбы с ним отсутствуют? „Наши исследования показали, что поликатионы резко усиливают миграцию стволовых клеток из костного мозга, — говорит Р.В. Петров. — Следовательно, можно полагать, что наряду с описанной выше активацией полимеры могут ускорить выработку иммунной системой лимфоцитов, способных бороться с инфекцией, ранее не известной организму“.

Вакцина от гриппа и СПИДа

Чтобы сделать такую вакцину не в теории, а на практике, прежде всего потребовалось сконструировать нетоксичный полимер, который живёт в организме ровно столько времени, чтобы „разозлить“ лимфоциты, а затем расщепляется на короткие фрагменты, способные легко выводиться из организма. Сначала учёные работали на мышах. Когда к полимерным цепям приделывали белки вируса гриппа и потом вводили эти конструкции подопытным животным, все они выживали, даже получив смертельную дозу вирусов.

химическая формула звена полиоксидония
Так выглядит химическая формула звена полиоксидония — полиэлектролита, который может служить для создания множества разных вакцин, ведь их свойства различаются в зависимости от того, какой к ним пришит антиген

А вот путь к вакцине, пригодной для лечения человека, оказался весьма долог и занял полтора десятка лет. Именно столько потребовалось для того, чтобы синтезировать безвредный для организма полиэлектролит, названный „полиоксидоний“, и зарегистрировать его в Фармкомитете РФ. Полиоксидоний стал первым в мире и пока единственным поликатионом, который разрешено вводить в организм человека. Этот поликатион с привязанными к нему белками вируса гриппа и есть вакцина „Гриппол“.


К молекуле полиоксидония крепится гемагглютинин — поверхностный защитный антиген вирусов гриппа типа АиВ

Результат был неплохим: люди, вакцинированные „Грипполом“, почти не страдали от болезни. „То обстоятельство, что иммунная система запускается по непривычному механизму, оказалось очень важным, — подчеркивает В.А. Кабанов. — В этом случае силу иммунного ответа гены не контролируют. В результате люди с наследственно слабым иммунитетом тоже оказываются защищены. Поскольку обычно деятельность иммунной системы регулируют те самые Т-лимфоциты, которых поражает вирус СПИДа, то возникает идея использовать поликатионы для борьбы и с этой болезнью. Ведь в иммунном ответе, стимулированном поликатионом, Т-лимфоциты не участвуют, и на вирус иммуннодефицита удается напасть с тыла“.

Такой подход имеет одно принципиальное преимущество. СПИД — это инфекция, результаты тестирования которой на животных трудно экстраполировать на человека. А испытывать вакцину против СПИДа, изготовленную по методу Пастера, то есть путем ослабления болезнетворного вируса, невозможно. Всегда существует опасность: вдруг даже ослабленный вирус победит иммунную систему. Нет твёрдой гарантии, что вакцинированный человек не заболеет. А при использовании вакцины нового типа такая гарантия есть, поскольку в её состав помимо поликатиона входят только определённые белки вируса СПИДа. Сами по себе они размножаться не способны и, значит, незаразны. Иммунологи сейчас начинают клинические испытания такой вакцины. Однако об их результатах пока что рано говорить.

Источник: журнал "Химия и жизнь", 2001 г., №4

опубликовано 07/12/2009 16:05
обновлено 11/10/2013
Лекарства, Инфекционные болезни

Комментарии

Для того чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.

Скачивайте наши приложения